Полиморфизм онкогена LMP1 вируса Эпштейна–Барр в двух этнических группах россии, татар и славян, и его влияние на развитие некоторых злокачественных опухолей

Цель работы: выяснить, отличается ли генетическая структура основного онкогена вируса Эпштейна–Барр (ВЭБ), латентного мембранного белка 1 (LMP1), у штаммов ВЭБ, циркулирующих в двух российских генетически разных популяциях, этнических татар и этнических славян, и каково влияние различных вариантов LMP1 в этих популяциях на уровень злокачественных патологий, часть которых ассоциирована с ВЭБ. Материалы и методы. Смывы полости рта были получены от 60 этнических казанских татар и 65 этнических московских славян. Сорок одна и сорок (соответственно) С-концевых нуклеотидных последовательностей наиболее вариабельной части LMP1 были амплифицированы из образцов ДНК ВЭБ, экстрагированных из соответствующих смывов. Нуклеотидные последовательности были переведены в аминокислотные последовательности и классифицированы в соответствии с классификацией Edwards и соавт. Результаты. Анализ 41 образца LMP1, полученного от этнических татар, и 40 LMP1 образцов, полученных от этнических славян, выявил существенные различия в структуре их аминокислот. Все образцы LMP1 московского происхождения принадлежали к четырем белковым вариантам, B95.8/A, Med–, China1 и NC. Среди них вариант с низким уровнем трансформации, B95.8/A, был доминирующим (82,5%). Из 41 образца LMP1 татарского происхождения только 21 был классифицирован как B95.8/A, Med– и China1 варианты. Процентное содержание низко трансформирующего варианта B95.8/A среди казанских татар было значительно ниже, чем у московских славян (29,3% против 82,5%). Из других 20 образцов семь (17,1%) образовали уникальную моногруппу белков с аминокислотной структурой последовательностей LMP1, отличной от имеющейся в GenBank. Эта группа вариантов была обозначена как LMP1-TatK. Остальные 13 образцов LMP1 (31,7%) не соответствовали ни одному из вариантов в вышеуказанной классификации, формируя, таким образом, группу «вне классификации» (LMP1-TatBC). Заключение. Полученные данные указывают на разнообразие вариантов LMP1 в штаммах ВЭБ, персистирующих у этнических татар и славян. Также было обнаружено, что штаммы ВЭБ татарского происхождения содержат уникальный вариант гена LMP1, кодирующий онкобелок LMP1-TatK, который отсутствует в штаммах ВЭБ славянского происхождения. Принимая во внимание генеалогию татар, нельзя исключить, что штамм ВЭБ, кодирующий вариант LMP1-TatK, является этнически специфическим штаммом, который, возможно, циркулировал среди их исторических предшественников, монголо-татарских племен, много веков назад. Было также показано, что варианты LMP1 в штаммах ВЭБ татарского и славянского происхождения не оказывают какого-либо влияния на показатели заболеваемости опухолями и смертности от них, которые включают и случаи, ассоциированные с этим вирусом.

вирус Эпштейна–Барр, латентный мембранный белок 1, этнические татары и славяне, анализ последовательности, филогенетический анализ, ПЦР в реальном времени, копии ДНК вируса Эпштейна–Барр

1. Кривошеев Ю.В. Русь и монголы: исследование по истории Северо-Восточной Руси XII—XV вв. СПб.: Академия исследования культуры, 2015. 452 с.

2. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. 236 c.

3. Хрусталев Д.Г. Русь и монгольское нашествие (20–50 гг. XIII в.). СПб.: Евразия, 2015. 416 с.

4. Alexander F.E., Jarrett R.F., Lawrence D., Armstrong A.A., Freeland J., Gokhale D.A., Kane E., Taylor G.M., Wright D.H., Cartwright R.A. Risk factors for Hodgkin’s disease by Epstein–Barr virus (EBV) status: prior infection by EBV and other agents. Br. J. Cancer, 2000, vol. 82, pp. 1117–1121. doi: 10.1054/bjoc.1999.1049

5. Andreone P., Gramenzi A., Lorenzini S., Biselli M., Cursaro C., Pileri S., Bernardi M. Posttransplantation lymphoproliferative disorders. Arch. Intern. Med., 2003, vol. 163, pp. 1997–2004. doi: 10.1001/archinte.163.17.1997

6. Ayadi W., Khabir A., Hadhri-Guiga B., Fki L., Toumi N., Siala W., Charfi S., Fendri A., Makni H., Boudawara T., Ghorbel A., Gargouri A., Jlidi R., Gargouri R., Busson P., Drira M., Daoud J., Frikha M., Hammami A., Karray-Hakim H. North African and Southeast Asian nasopharyngeal carcinomas: between the resemblance and the dissemblance. Bull. Cancer, 2010, vol. 97, pp. 475–482. doi: 10.1684/bdc.2010.1090

7. Balfour H.H. Jr, Holman C.J., Hokanson K.M., Lelonek M.M., Giesbrecht J.E., White D.R., Schmeling D.O., Webb C.H., Cavert W., Wang D.H., Brundage R.C. A prospective clinical study of Epstein–Barr virus and host interactions during acute infectious mononucleosis. J. Infect. Dis., 2005, vol. 192, pp. 1505–1512. doi: 10.1086/491740

8. Blake S.M., Eliopoulos A.G., Dawson C.W., Young L.S. The transmembrane domains of the EBV-encoded latent membrane protein 1 (LMP1) variant CAO regulate enhanced signalling activity. Virology, 2001, vol. 282, pp. 278–287. doi: 10.1006/viro.2001.0828

9. Botezatu I.V., Kondratova V.N., Shelepov V.P., Lichtenstein A.V. DNA melting analysis: application of the “open tube” format for detection of mutant KRAS. Anal. Biochem., 2011, vol. 419, pp. 302–308. doi: 10.1016/j.ab.2011.08.015

10. Cederberg L.E., Rabinovitch M.D., Grimm-Geris J.M., Schmeling D.O., Filtz E.A., Condon L.M., Balfour H.H.Jr. Epstein–Barr virus DNA in parental oral secretions: a potential source of infection for their young children. Clin. Infect. Dis., 2018. doi: 10.1093/cid/ciy464

11. Chang C.M., Yu K.J., Mbulaiteye S.M., Hildesheim A., Bhatia K. The extent of genetic diversity of Epstein–Barr virus and its geographic and disease patterns: a need for reappraisal. Virus Res., 2009, vol. 143, pp. 209–221. doi: 10.1016/j.virusres.2009.07.005

12. Dawson D.R., Wang C., Danaher R.J., Lin Y., Kryscio R.J., Jacob R.J., Miller C.S. Salivary levels of Epstein–Barr virus DNA correlate with subgingival levels, not severity of periodontitis. Oral Dis., 2009, vol. 15, pp. 554–559. doi: 10.1111/j.16010825.2009.01585.x

13. Dirmeier U., Neuhierl B., Kilger E., Reisbach G., Sandberg M.L., Hammerschmidt W. Latent membrane protein 1 is critical for efficient growth transformation of human B cells by epstein-barr virus. Cancer Res., 2003, vol. 63, pp. 2982–2989.

14. Dunmire S.K., Hogquist K.A., Balfour H.H. Infectious Mononucleosis. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2015, vol. 390, pp. 211–240. doi: 10.1038/cti.2015.1

15. Edwards R.H., Seillier-Moiseiwitsch F., Raab-Traub N. Signature amino acid changes in latent membrane protein 1 distinguish Epstein–Barr virus strains. Virology, 1999, vol. 261, pp. 79–95. doi: 10.1006/viro.1999.9855

16. Farrell P.J. Signal transduction from the Epstein–Barr virus LMP-1 transforming protein. Trends Microbiol., 1998, vol. 6, pp. 175–177.

17. Feederle R., Klinke O., Kutikhin A., Poirey R., Tsai M.H., Delecluse H.J. Epstein–Barr virus: from the detection of sequence polymorphisms to the recognition of viral types. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2015, vol. 390, pp. 119–148. doi: 10.1007/978-3319-22822-8_7

18. Gantuz M., Lorenzetti M.A., Chabay P.A., Preciado M.V. A novel recombinant variant of latent membrane protein 1 from Epstein Barr virus in Argentina denotes phylogeographical association. PLoS One, 2017, vol. 12: e0174221. doi: 10.1371/journal.pone.0174221

19. Gerber P., Walsh J.H., Rosenblum E.N., Purcell R.H. Association of EB-virus infection with the post-perfusion syndrome. Lancet, 1969, vol. 1, pp. 593–595.

20. Gurtsevitch V.E., Iakovleva L.S., Shcherbak L.N., Goncharova E.V., Smirnova K.V., Diduk S.V., Kondratova V.N., Maksimovich D.M., Lichtenstein A.V., Seniuta N.B. The LMP1 oncogene sequence variations in patients with oral tumours associated or not associated with the Epstein–Barr. Mol. Biol., 2013, vol. 47, pp. 987–995.

21. Hadinoto V., Shapiro M., Sun C.C., Thorley-Lawson D.A. The dynamics of EBV shedding implicate a central role for epithelial cells in amplifying viral output. PLoS Pathog., 2009, vol. 5: e1000496. doi: 10.1371/journal.ppat.1000496

22. Hahn P., Novikova E., Scherback L., Janik C., Pavlish O., Arkhipov V., Nicholls J., Muller-Lantzsch N., Gurtsevitch V., Grasser F.A. The LMP1 gene isolated from Russian nasopharyngeal carcinoma has no 30-bp deletion. Int. J. Cancer., 2001, vol. 91, pp. 815–821.

23. Hu L., Troyanovsky B., Zhang X., Trivedi P., Ernberg I., Klein G. Differences in the immunogenicity of latent membrane protein 1 (LMP1) encoded by Epstein–Barr virus genomes derived from LMP1-positive and -negative nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res., 2000, vol. 60, pp. 5589–5593.

24. Hu L.F., Chen F., Zheng X., Ernberg I., Cao S.L., Christensson B., Klein G., Winberg G. Clonability and tumorigenicity of human epithelial cells expressing the EBV encoded membrane protein LMP1. Oncogene, 1993, vol. 8, pp. 1575–1583.

25. Huen D.S., Henderson S.A., Croom-Carter D., Rowe M. The Epstein–Barr virus latent membrane protein-1 (LMP1) mediates activation of NF-kappa B and cell surface phenotype via two effector regions in its carboxy-terminal cytoplasmic domain. Oncogene, 1995, vol. 10, pp. 549–560.

26. Kanai K., Satoh Y., Saiki Y., Ohtani H., Sairenji T. Difference of Epstein–Barr virus isolates from Japanese patients and African Burkitt’s lymphoma cell lines based on the sequence of latent membrane protein 1. Virus Genes, 2007, vol. 34, pp. 55–61. doi: 10.1007/s11262-006-0010-y

27. Kaye K.M., Izumi K.M., Kieff E. Epstein–Barr virus latent membrane protein 1 is essential for B-lymphocyte growth transformation. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1993, vol. 90, pp. 9150–9154.

28. Kulwichit W., Edwards R.H., Davenport E.M., Baskar J.F., Godfrey V., Raab-Traub N. Expression of the Epstein–Barr virus latent membrane protein 1 induces B cell lymphoma in transgenic mice. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1998, vol. 95, pp. 11963–11968.

29. Laichalk L.L., Hochberg D., Babcock G.J., Freeman R.B., Thorley-Lawson D.A. The dispersal of mucosal memory B cells: evidence from persistent EBV infection. Immunity, 2002, vol. 16, pp. 745–754.

30. Lawrence J.B., Villnave C.A., Singer R.H. Sensitive, high-resolution chromatin and chromosome mapping in situ: presence and orientation of two closely integrated copies of EBV in a lymphoma line. Cell, 1988, vol. 52, pp. 51–61.

31. Li H.P., Chang Y.S. Epstein–Barr virus latent membrane protein 1: structure and functions. J. Biomed. Sci., 2003, vol. 10, pp. 490–504. doi: 10.1159/000072376

32. Lo Y.M., Chan L.Y., Lo K.W., Leung S.F., Zhang J., Chan A.T., Lee J.C., Hjelm N.M., Johnson P.J., Huang D.P. Quantitative analysis of cell-free Epstein–Barr virus DNA in plasma of patients with nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res., 1999, vol. 59, pp. 1188–1191.

33. Miller W.E., Edwards R.H., Walling D.M., Raab-Traub N. Sequence variation in the Epstein–Barr virus latent membrane protein 1. J. Gen. Virol., 1994, vol. 75 (pt. 10), pp. 2729–2740. doi: 10.1099/0022-1317-75-10-2729

34. Moorthy R.K., Thorley-Lawson D.A. All three domains of the Epstein–Barr virus-encoded latent membrane protein LMP-1 are required for transformation of rat-1 fibroblasts. J. Virol., 1993, vol. 67, pp. 1638–1646.

35. Namikawa T., Fujisawa K., Munekage E., Munekage M., Oki Y., Maeda H., Kitagawa H., Ueta H., Kobayashi M., Hanazaki K. Epstein–Barr virus-associated early gastric carcinoma with lymphoid stroma, accompanied with lymph node metastasis. Mol. Clin. Oncol., 2018, vol. 8, pp. 561–566. doi: 10.3892/mco.2018.1567

36. Neves M., Marinho-Dias J., Ribeiro J., Sousa H. Epstein–Barr virus strains and variations: geographic or disease-specific variants? J. Med. Virol., 2017, vol. 89, pp. 373–387. doi: 10.1002/jmv.24633

37. Rickinson A.B., Long H.M., Palendira U., Munz C., Hislop A.D. Cellular immune controls over Epstein–Barr virus infection: new lessons from the clinic and the laboratory. Trends Immunol., 2014, vol. 35, pp. 159–169. doi: 10.1016/j.it.2014.01.003

38. Rickinson A.B., Moss D.J. Human cytotoxic T lymphocyte responses to Epstein–Barr virus infection. Annu. Rev. Immunol., 1997, vol. 15, pp. 405–431. doi: 10.1146/annurev.immunol.15.1.405

39. Saechan V., Settheetham-Ishida W., Kimura R., Tiwawech D., Mitarnun W., Ishida T. Epstein–Barr virus strains defined by the latent membrane protein 1 sequence characterize Thai ethnic groups. J. Gen. Virol., 2010, vol. 91, pp. 2054–2061. doi: 10.1099/vir.0.021105-0

40. Santpere G., Darre F., Blanco S., Alcami A., Villoslada P., Mar A.M., Navarro A. Genome-wide analysis of wild-type EpsteinBarr virus genomes derived from healthy individuals of the 1,000 Genomes Project. Genome Biol. Evol., 2014, vol. 6, pp. 846–860. doi: 10.1093/gbe/evu054

41. Senyuta N., Yakovleva L., Goncharova E., Scherback L., Diduk S., Smirnova K., Maksimovich D., Gurtsevitch V. Epstein–Barr virus latent membrane protein 1 polymorphism in nasopharyngeal carcinoma and other oral cavity tumors in Russia. J. Med. Virol., 2014, vol. 86, pp. 290–300. doi: 10.1002/jmv.23729

42. Tzellos S., Farrell P.J. Epstein–Barr virus sequence variation-biology and disease. Pathogens, 2012, vol. 1, pp. 156–174. doi: 10.3390/pathogens1020156

43. Weiss L.M., Gaffey M.J., Chen Y.Y., Frierson H.F.Jr. Frequency of Epstein–Barr viral DNA in “Western” sinonasal and Waldeyer’s ring non-Hodgkin’s lymphomas. Am. J. Surg. Pathol., 1992, vol. 16, pp. 156–162.

44. Wu L.Y., Cheng J., Lu Y., Zhou Z.Y., Saku T. Epstein–Barr virus infection in benign lymphoepithelial lesions with malignant transformation of salivary glands. Zhonghua Kou Qiang Yi Xue Za Zhi, 2004, vol. 39, pp. 291–293.

45. Young L.S., Rickinson A.B. Epstein–Barr virus: 40 years on. Nat. Rev. Cancer, 2004, vol. 4, pp. 757–768. doi: 10.1038/nrc1452