Preview

Инфекция и иммунитет

Расширенный поиск

Определение молекулярно-генетических маркеров тяжелой формы течения ВЭБ-мононуклеоза

https://doi.org/10.15789/2220-7619-DMA-1271

Полный текст:

Аннотация

Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) является одним из этиологических агентов инфекционного мононуклеоза. Тяжелая форма течения заболевания может приводить к развитию серьезных осложнений, риск возникновения которых зависит, в том числе, от состояния иммунной системы пациента. На сегодняшний день отсутствуют специфические тесты, позволяющие определять риск развития тяжелой формы болезни. Целью работы стало выявление молекулярно-генетических маркеров тяжелой формы течения ВЭБ-инфекционного мононуклеоза (ВЭБ-ИМ) в иммунокомпетентных клетках периферической крови. В лейкоцитах периферической крови пациентов с ВЭБ-ИМ тяжелой и средней степени тяжести, а также практически здоровых доноров определяли экспрессию 483 генов и транскриптов генов, регулирующих апоптоз, пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток. Использовали ДНК-биочипы оригинального дизайна. Обработку результатов осуществляли с применением разработанной нами программы “MiDA”. Для выявления маркеров тяжелой формы течения патологии проводили сравнение экспрессии каждого гена и транскрипта у пациентов с ВЭБ-ИМ и практически здоровых доноров. Для каждого гена и транскрипта определяли уровень изменения экспрессии и значимость для бинарной классификации. В качестве маркеров тяжелой формы ВЭБ-ИМ отбирали гены и транскрипты, характеризовавшиеся максимальными значениями двух определяемых параметров при сравнении пациентов с тяжелой формой инфекции и здоровых доноров, а также пациентов с тяжелой и средней степенью тяжести ВЭБ-ИМ. Гены и транскрипты, экспрессия которых различалась у пациентов с ВЭБ-ИМ средней степени тяжести и здоровых доноров, из перечня маркеров исключались. Также были исключены маркеры, дифференциально экспрессирующиеся в зависимости от пола и возраста обследуемых.  В перечень маркеров тяжелой формы течения ВЭБ-ИМ вошли регуляторы апоптоза (гены BCL2L11, BIRC3 и транскрипт XIAP.NM_001167), а также факторы сплайсинга (ген CELF6 и транскрипт SF1.NM_201995). По сравнению с донорами и пациентами со средней степенью тяжести заболевания, в крови пациентов с тяжелой формой течения ВЭБ-ИМ выявлено снижение экспрессии генов BCL2L11, BIRC3, транскриптов SF1.NM_201995 и XIAP.NM_001167, а также усиление экспрессии гена CELF6. Функциональная роль установленных молекулярных маркеров позволяет предположить, что тяжелая форма ВЭБ-ИМ характеризуется подавлением митохондриального и активацией TRAF-зависимого путей апоптоза в иммунокомпетентных клетках пациентов. Характер экспрессии выделенных маркеров является специфическим для тяжелой формы течения ВЭБ-ИМ, не зависит от пола и возраста пациентов. Результаты работы могут быть использованы при разработке специфических средств оценки риска развития осложнений ВЭБ-мононуклеоза.

Об авторах

Е. Н. Филатова
ФБУН "Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. акад. И.Н. Блохиной" Роспотребнадзора
Россия
ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии и биотехнологии, кандидат биологических наук


Н. А. Сахарнов
ФБУН "Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. акад. И.Н. Блохиной" Роспотребнадзора
Россия
научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии и биотехнологии


О. В. Уткин
ФБУН "Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. акад. И.Н. Блохиной" Роспотребнадзора
Россия
заведующий лаборатории молекулярной биологии и биотехнологии, кандидат биологических наук


Е. А. Кулова
ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России
Россия
руководитель отдела иммунологии и аллергологии, кандидат медицинских наук


Список литературы

1. Солнцев Л.А., Старикова В.Д., Сахарнов Н.А., Князев Д.И., Уткин О.В. Стратегия подбора зондов для изучения совокупности мРНК участников рецептор-опосредованного сигналинга апоптоза // Молекулярная биология. 2015. Т. 49, № 3. С. 515-524.

2. Филатова Е.Н., Уткин О.В. Роль некодирующих изоформ мРНК белок-кодирующих генов в регуляции генной экспрессии // Генетика. 2018. Т. 54, № 8. С. 1–10.

3. Arning S., Grüter P., Bilbe G., Krämer A. Mammalian splicing factor SF1 is encoded by variant cDNAs and binds to RNA. RNA, 1996, vol. 2, no. 8, pp. 794–810.

4. Asslaber D., Watch N., Leisch M., Qi Y., Maeding N., Hufnagl C., Jansko B., Zaborsky N., Villunger A., Hartmann T.N., Greil R., Egle A. BIRC3 expression predicts CLL progression and defines treatment sensitivity via enhanced NF-κB nuclear translocation. Clin Cancer Res, 2018, vol.25, no. 6, pp.1901-1912.

5. Caslini C., Spinelli O., Cazzaniga G., Golay J., De Gioia L., Pedretti A., Breviario F., Amaru R., Barbui T., Biondi A., Introna M., Rambaldi A. Identification of two novel isoforms of the ZNF162 gene: a growing family of signal transduction and activator of RNA proteins. Genomics, 1997, vol. 42, no. 2, pp. 268–277.

6. Corioni M., Antih N., Tanackovic G., Zavolan M., Krämer A. Analysis of in situ pre-mRNA targets of human splicing factor SF1 reveals a function in alternative splicing. Nucleic Acids Res, 2011, vol. 39, no. 5, pp. 1868–1879.

7. Dunmire S.K., Odumade O.A., Porter J.L., Reyes-Genere J., Schmeling D.O., Bilgic H., Fan D., Baechler E.C., Balfour H.H. Jr., Hogquist K.A. Primary EBV Infection Induces an Expression Profile Distinct from Other Viruses but Similar to Hemophagocytic Syndromes. PLOS ONE, 2014, vol. 9, no. 1, pp.e85422с.

8. Fitzsimmons L., Boyce A.J., Wei W., Chang C., Croom-Carter D., Tierney R.J., Herold M.J., Bell A.I., Strasser A., Kelly G.L., Rowe M. Coordinated repression of BIM and PUMA by Epstein - Barr virus latent genes maintains the survival of Burkitt lymphoma cells. Cell Death Differ, 2018, vol. 25, no. 2, pp. 241–254.

9. Fu Q., He C., Mao Z. Epstein-Barr virus interactions with the Bcl-2 protein family and apoptosis in human tumor cells. J Zhejiang Univ Sci B, 2013, vol. 14, no. 1, pp. 8–24.

10. Houldcroft C.J., Kellam P. Host genetics of Epstein–Barr virus infection, latency and disease. Rev Med Virol, 2015, vol. 25, no. 2, pp. 71–84.

11. Ladd A.N., Nguyen H.N., Malhorta K., Cooper A. CELF6, a Member of the CELF Family of RNA-binding Proteins, Regulates Muscle-specific Splicing Enhancer-dependent Alternative Splicing. J Biol Chem, 2004, vol. 279, no. 17, pp. 17756–17764.

12. Lopez-Granados E., Stacey M., Kienzler A.-K., Sierro S., Willberg C.B., Fox C.P., Rigaud S., Long H.M., Hislop A.D., Rickinson A.B., Patel S., Latour S., Klenerman P., Chapel H. A mutation in X-linked inhibitor of apoptosis (G466X) leads to memory inflation of Epstein-Barr virus-specific T cells. Clin Exp Immunol, 2014, vol. 178, no. 3, pp. 470–482.

13. McAulay K.A., Higgins C.D., Macsween K.F., Lake A., Jarrett R.F., Robertson F.L., Williams H., Crawford D.H. HLA class I polymorphisms are associated with development of infectious mononucleosis upon primary EBV infection. J Clin Invest, 2007, vol. 117, no. 10, pp. 3042–3048.

14. Pender M.P. CD8+ T-Cell Deficiency, Epstein-Barr Virus Infection, Vitamin D Deficiency, and Steps to Autoimmunity: A Unifying Hypothesis. Autoimmune Dis, 2012, vol. 2012, pp. 189096.

15. Price A.M., Dai J., Bazot Q., Patel L., Nikitin P.A., Djavadian R., Winter P.S., Salinas C.A., Barry A.P., Wood K.C., Johannsen E.C., Letai A., Allday M.J., Luftig M.A. Epstein-Barr virus ensures B cell survival by uniquely modulating apoptosis at early and late times after infection. eLife, 2017, vol. 6, pp. e22509.

16. Price A.M., Luftig M.A. Dynamic Epstein-Barr Virus Gene Expression on the Path to B-Cell Transformation. Adv Virus Res, 2014, vol. 88, pp. 279–313.

17. Price A.M., Tourigny J.P., Forte E., Salinas R.E., Dave S.S., Luftig M.A. Analysis of Epstein-Barr Virus-Regulated Host Gene Expression Changes through Primary B-Cell Outgrowth Reveals Delayed Kinetics of Latent Membrane Protein 1-Mediated NF-κB Activation. Journal of Virology, 2012, vol. 86, no. 20, pp. 11096–11106.

18. Rigaud S., Fondanèche M.-C., Lambert N., Pasquier B., Ateo V., Soulas P., Galicier L., Le Deist F., Rieux-Laucat F., Revy P., Fischer A., de Saint Basile G., Latour S. XIAP deficiency in humans causes an X-linked lymphoproliferative syndrome. Nature, 2006, vol. 444, no. 7115, pp. 110–114.

19. Skinner C.M., Ivanov N.S., Barr S.A., Chen Y., Skalsky R.L. An Epstein-Barr Virus MicroRNA Blocks Interleukin-1 (IL-1) Signaling by Targeting IL-1 Receptor 1. J Virol, 2017, vol. 91, no. 21, pp. e00530-17.

20. Wood C.D., Veenstra H., Khasnis S., Gunnel A., Webb H.M., Shannon-Lowe C., Andrews S., Osborne C.S., West M.J. MYC activation and BCL2L11 silencing by a tumour virus through the large-scale reconfiguration of enhancer-promoter hubs. eLife, 2016, vol. 5, pp. e18270.

21. Worth A.J.J., Houldcroft C.J., Booth C. Severe Epstein-Barr virus infection in primary immunodeficiency and the normal host. Br J Haematol, 2016, vol. 175, no. 4, pp. 559–576.


Дополнительные файлы

1. Метаданные
Тема
Тип Прочее
Скачать (15KB)    
Метаданные
2. Титульный лист
Тема
Тип Прочее
Скачать (16KB)    
Метаданные
3. Резюме
Тема
Тип Чистый текст
Скачать (14KB)    
Метаданные
4. Рисунок 1
Тема
Тип Анализ данных
Скачать (755KB)    
Метаданные
5. Подписи к рисункам
Тема
Тип Чистый текст
Скачать (15KB)    
Метаданные
6. Таблица 1
Тема
Тип Анализ данных
Скачать (16KB)    
Метаданные
7. Таблица 2
Тема
Тип Анализ данных
Скачать (13KB)    
Метаданные
8. Литература
Тема
Тип Чистый текст
Скачать (23KB)    
Метаданные
9. Дополнительные материалы
Тема
Тип Результаты исследования
Скачать (284KB)    
Метаданные
10. Подписи авторов
Тема
Тип Прочее
Скачать (861KB)    
Метаданные
11. Ответ рецензенту
Тема
Тип Прочее
Скачать (17KB)    
Метаданные
12. рецензия
Тема
Тип Прочее
Скачать (14KB)    
Метаданные
13. Неозаглавлен
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (580KB)    
Метаданные

Для цитирования:


Филатова Е.Н., Сахарнов Н.А., Уткин О.В., Кулова Е.А. Определение молекулярно-генетических маркеров тяжелой формы течения ВЭБ-мононуклеоза. Инфекция и иммунитет. 2019;. https://doi.org/10.15789/2220-7619-DMA-1271

For citation:


Filatova E.N., Sakharnov N.A., Utkin O.V., Kulova E.A. DETERMINING MOLECULAR AND GENETIC MARKERS FOR SEVERE EBV-MONONUCLEOSIS. Russian Journal of Infection and Immunity. 2019;. (In Russ.) https://doi.org/10.15789/2220-7619-DMA-1271

Просмотров: 104


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2220-7619 (Print)
ISSN 2313-7398 (Online)