РОЛЬ TOLL-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ СИСТЕМЫ

Воспалительные заболевания бронхолегочной системы продолжают представлять собой одну из актуальных проблем здравоохранения. Особенностью данной группы заболеваний является то, что значительная часть пациентов «не отвечает» должным образом на проводимую антибактериальную терапию, причиной чего могут быть и различные нарушения в функционировании иммунной системы. Известно, что развитие иммунного ответа на патоген включает комплексное взаимодействие клеток и молекул врожденной и адаптивной иммунных систем. В настоящее время дендритные клетки рассматривают как связующее звено между врожденным и адаптивным иммунитетом. Для объяснения механизмов врожденной защиты сформулирована стратегия распознавания микроорганизмов на основе наличия у них общих патоген-ассоциированных молекулярных структур при участии рецепторов клеток эффекторов врожденного иммунитета. В последнее десятилетие интенсивно исследуются функции и экспрессия в норме и при патологии Toll-подобных рецепторов, которые являются наиболее важными представителями семейства сигнальных рецепторов и играют важную роль в активации механизмов врожденного иммунитета. Инфекция является одним из основных факторов, оказывающих влияние на изменение экспрессии Toll-рецепторов. При этом уровень их экспрессии прямо коррелирует с тяжестью процесса, что в ряде случаев позволяет рассматривать данные рецепторы как ранние маркеры инфекции. Учитывая роль Toll-рецепторов в развитии адекватного иммунного ответа, нельзя исключить наличие различных дефектов в системах передачи сигнала, а также в структуре самих рецепторных молекул у пациентов с воспалительными заболеваниями бронхолегочной системы. Именно поэтому определение роли Toll-подобных рецепторов при различных нозологиях целесообразно и в перспективе позволит не только прогнозировать течение заболевания, но и поможет оценить и повысить эффективность проведенной терапии. Учитывая то, что в настоящее время нет общепринятых эффективных способов иммунокоррекции при воспалительных заболеваниях бронхолегочной системы, остается актуальной проблема их профилактики и терапии. В частности, обсуждается использование иммуномодуляторов бактериального происхождения, на основе которых конструируются так называемые «терапевтические вакцины», обладающие наряду с неспецифическим действием способностью стимулировать антигенспецифический ответ.

внебольничная пневмония, адаптивный иммунитет, врожденный иммунитет, дендритные клетки, Toll-рецепторы, патоген-ассоциированные молекулярные структуры, мутации Toll-рецепторов, полиморфизм Toll-рецепторов, антибактериальные терапевтические вакцины

1. Ахматова Н.К., Киселевский М.В. Врожденный иммунитет: противоопухолевый и противоинфекционный. М.: Практическая медицина, 2008. 254 с. [Akhmatova N.K., Kiselevskii M.V. Vrozhdennyi immunitet: protivoopukholevyi i protivoinfektsionnyi [Innate immunity: anti-tumor and anti-infectious]. Moscow: Prakticheskaya meditsina, 2008, 254 p.]

2. Егорова Н.Б., Курбатова Е.А. Иммунотерапевтическая концепция использования микробных антигенов при атопии и патологии, ассоциированной с условно-патогенной микрофлорой (на примере поликомпонентной вакцины Иммуновак-ВП-4) // Медицинская иммунология. 2008. Т. 10, № 1. С. 13–20. [Egorova N.B., Kurbatova E.A. An immunotherapeutic concept of microbal antigen application in atopy and disorders associated with facultative microflora, as exemplified by a polycomponent Immunovac VP4 vaccine. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2008, vol. 10, no. 1, pp. 13–20. doi: 10.15789/1563-0625-2008-1-13-20 (In Russ.)]

3. Земсков А.М., Земскова В.А., Попов В.И., Караулов А.В., Конопля А.И. Иммунология: учебное пособие для врачей. Воронеж, 2013. 594 с. [Zemskov A.M., Zemskova V.A., Popov V.I., Karaulov A.V., Konoplya A.I. Immunologiya: uchebnoe posobie dlya vrachei [Immunology: a textbook for doctors]. Voronezh, 2013, 594 p.]

4. Катунина О.Р. Функции Toll-подобных рецепторов как компонента врожденного иммунитета и их участие в патогенезе дерматозов различной этиологии // Вестник дерматологии и венерологии. 2011. № 2. С. 18–25. [Katunina O.R. Functions of Toll-like receptors as an inborn immunity component and their participation in the pathogenesis of dermatoses of different etiologies. Vestnik dermatologii i venerologii = Journal of Dermatology and Venereology, 2011, no. 2, pp. 18–25. (In Russ.)]

5. Коровкина Е.С. Последствия внебольничных пневмоний и возможности их профилактики // Пульмонология. 2015. № 1. С. 101–104. [Korovkina E.S. The effects of community-acquired pneumonia and possibilities of their prevention. Pul’monologiya = Pulmonology, 2015, no. 1, pp. 101–104. (In Russ.)]

6. Кубанов А.А., Абрамова Т.В. Распознающие рецепторы врожденного иммунитета (Toll-подобные рецепторы) в патогенезе заболеваний кожи // Цитокины и воспаление. 2015. Т. 14, № 1. С. 11–17. [Kubanov A.A., Abramova T.V. Recognition receptors of innate immunity (Toll-like receptor) in the pathogenesis of skin diseases. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2015, vol. 14, no. 1, pp. 11–17. (In Russ.)]

7. Мавзютова Г.А., Фазлыева Р.М., Тюрина Е.Б., Хайруллина Р.М., Бикметова Н.Р. Особенности иммунных нарушений при внебольничных пневмониях // Медицинская иммунология. 2007. Т. 9, № 6. С. 605–612. [Mavziutova G.A., Fazlyeva R.M., Tiurina E.B., Khairullina R.M., Bikmetova N.R. Features of immune disturbances in community-acquired pneumonias. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2007, vol. 9, no. 6, pp. 605–612. doi: 10.15789/1563-0625-2007-6-605-612 (In Russ.)]

8. Маркелова Е.В., Гельцер Б.И., Корявченкова И.В., Костюшко А.В. Состояние системы цитокинов при нозокомиальных пневмониях // Цитокины и воспаление. 2003. Т. 2, № 1. С. 14–19. [Markelova E.V., Geltser B.I., Koryavchencova I.V., Kostushko A.V. Cytokine system in nosocomial pneumonia patients. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2003, vol. 2, no. 1, pp. 14–19. (In Russ.)]

9. Маркушин С.Г. Особенности врожденного иммунитета при вирусных инфекциях // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2012. T. 1, № 62. С. 72–81. [Markushin S.G. Features of innate immunity in virus infections. Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika = Epidemiology and Vaccinal Prevention, 2012, vol. 1, no. 62, pp. 72–81. (In Russ.)]

10. Мухамадиева Л.Р., Мавзютова Г.А., Фазлыева Р.М., Бикметова Н.Р. Клинико-иммунологическая эффективность иммунофана и полиоксидония в комплексной терапии внебольничной пневмонии // Медицинская иммунология, 2009, Т. 11, № 1. C. 57–62. [Mukhamadieva L.R., Mavzyutova G.A., Fazlyeva R.M., Bikhmetova N.R. Clinical and immunological efficiency of imunofan and polyoxidonium in combined therapy of community-acquired pneumonia. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2009, vol. 11, no. 1, pp. 57–62. doi: 10.15789/1563-0625-2009-1-57-62 (In Russ.)]

11. Романенко В.В., Сомова А.В., Ковтун О.В. Первые уроки масштабной программы вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции в Свердловской области // Педиатрическая фармакология. 2014. Т. 11, № 1. С. 86–90. [Romanenko V.V., Somova A.V., Kovtun O.V. The first lessons of a wide-scale pneumococcal infection vaccinal program in the Sverdlovsk region. Pediatricheskaya farmakologiya = Pediatric Pharmacology, 2014, vol. 11, no. 1, pp. 86–90. (In Russ.)]

12. Симбирцев А.С. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета // Иммунология. 2005. № 6. С. 368–376. [Simbircev A.S. Toll proteins: specific receptors of non-specific immunity. Immunologiya = Immunology, 2005, no. 6, pp. 368–376. (In Russ.)]

13. Толстопятова М.А., Буслаева Г.А., Козлов И.Г. Роль рецепторов врожденного иммунитета в развитии инфекционной патологии и новорожденных детей // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2009. T. 87, № 1. C. 115–120. [Tolstopyatova M.A., Buslaeva G.A., Kozlov I.G. The role of receptors of innate immunity in development of infectious disease and newborn babies. Pediatriya. Zhurnal imeni G.N. Speranskogo = Pediatrics. Journal named after G.N. Speransky, 2009, vol. 87, no. 1, pp. 115–120. (In Russ.)]

14. Ahrens P., Kattner E., Köhler B., Härtel C., Seidenberg J., Segerer H., Möller J., Göpel W. Mutation of genes involved in the innate immune system as predictors of sepsis in very low birth weight infants. Pediatr. Res., 2004, vol. 55, pp. 652–656. doi: 10.1203/01.pdr.0000112100.61253.85

15. Baral P., Batra S., Zemans R.L., Downey G.P., Jeyaseelan S. Divergent functions of Toll-like receptors during bacterial lung infections. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2014, vol. 190, no. 7, pp. 722–732. doi: 10.1164/rccm.201406-1101PP

16. Berenson C.S., Kruzel R.L., Wrona C.T., Mammen M.J., Sethi S. Impaired innate COPD alveolar macrophage responses and Toll-like receptor-9 polymorphisms. PLoS One, 2015, vol. 10, no. 9, e:0134209. doi: 10.1371/journal.pone.0134209

17. Bhan U., Lukacs N.W., Osterholzer J.J., Newstead M.W., Zeng X., Moore T.A., McMillan T.R., Krieg A.M., Akira S., Standiford T.J. TLR9 is required for protective innate immunity in Gram-negative bacterial pneumonia: role of dendritic cells. J. Immunol., 2007, vol. 179, no. 6, pp. 3937–3946. doi: 10.4049/jimmunol.179.6.3937

18. Buddelmeijer N. The molecular mechanism of bacterial lipoprotein modification — how, when and why? FEMS Microbiol. Rev., 2015, vol. 39, no. 2, pp. 246–261. doi: 10.1093/femsre/fuu006

19. Franchimont D., Vermeire S., El Housni H., Pierik M., Van Steen K., Gustot T., Quertinmont E., Abramowicz M., Van Gossum A., Devière J., Rutgeerts P. Deficient host-bacteria interactions in inflammatory bowel disease? The toll-like receptor (TLR)-4 Asp299gly polymorphism is associated with Crohn’s disease and ulcerative colitis. Gut, 2004, vol. 53, no. 7, pp. 978–992.

20. Go H., Koh J., Kim H.S., Jeon Y.K., Chung D.H. Expression of toll-like receptor 2 and 4 is increased in the respiratory epithelial cells of chronic idiopathic interstitial pneumonia patients. Respir. Med., 2014, vol. 108, no. 5, pp. 783–792. doi: 10.1016/j.rmed.2013.12.007

21. Guo S., Nighot M., Al-Sadi R., Alhmoud T., Nighot P., Ma T.Y. Lipopolysaccharide regulation of intestinal tight junction permeability is mediated by TLR4 signal transduction pathway activation of FAK and MyD88. J. Immunol., 2015, vol. 195, no. 10, pp. 4999–5010. doi: 10.4049/jimmunol.1402598

22. Hahn W.O., Harju-Baker S., Erdman L.K., Krudsood S., Kain K.C., Wurfel M.M., Liles W.C. A common TLR1 polymorphism is associated with higher parasitaemia in a Southeast Asian population with Plasmodium falciparum malaria. Malar. J., 2016, vol. 15, no. 1, e:12. doi:10.1186/s12936-015-1071-y

23. Jiménez-Dalmaroni M.J., Gerswhin M.E., Adamopoulos I.E. The critical role of toll-like receptors — from microbial recognition to autoimmunity: a comprehensive review. Autoimmun. Rev., 2016, vol. 15, no. 1, e:12. doi: 10.1016/j.autrev.2015.08.009

24. Kiechl S., Lorenz E., Reindl M., Wiedermann C.J., Oberhollenzer F., Bonora E., Willeit J., Schwartz D.A. TLR4 polymorphism and atherogenesis. N. Eng. J. Med., 2002, vol. 347, no. 3, pp. 185–192. doi: 10.1056/nejmoa012673

25. Kokkinopoulos I., Jordan W.J., Ritter M.A. Toll-like receptor mRNA expression patterns in human dendritic cells and monocytes. Mol. Immunol., 2005, vol. 42, no. 8, pp. 957–968. doi: 10.1016/j.molimm.2004.09.037

26. Kondo T., Kawai T., Akira S. Dissecting negative regulation of Toll-like receptor signaling. Trends Immunol., 2012, vol. 33, no. 9, pp. 449–458. doi: 10.1016/j.it.2012.05.002

27. Kumar H., Kawai T., Akira S. Pathogen recognition in the innate immune response. Biochem. J., 2009, vol. 420, no. 1, pp. 1–16. doi: 10.1042/bj20090272

28. Kumpf O., Giamarellos-Bourboulis E.J., Koch A., Hamann L., Mouktaroudi M., Oh D.Y., Latz E., Lorenz E., Schwartz D.A., Ferwerda B., Routsi C., Skalioti C., Kullberg B.J., Van der Meer J.W., Schlag P.M., Netea M.G., Zacharowski K., Schumann R.R. Influence of genetic variations in TLR4 and TIRAP/Mal on the course of sepsis and pneumonia and cytokine release: an observational study in three cohorts. Critic. Care, 2010, vol. 14, no. 3, e:R103. doi: 10.1186/cc9047

29. Kutukculer N., Yeniay B.S., Aksu G., Berdeli A. Arg753Gln polymorphism of the human toll-like receptor-2 gene in сhildren with recurrent febrile infections. Biochem. Gen., 2007, vol. 45, no. 7–8, pp. 507–514. doi: 10.1007/s10528-007-9091-0

30. Lorenz E., Mira J.P., Frees K.L., Schwartz D.A. Relevance of mutations in the TLR4 receptor in patients with Gram-negative septic shock. Arch. Int. Med., 2002, vol. 162, no. 9, pp. 1028–1032. doi: 10.1001/archinte.162.9.1028

31. Lundberg K., Rydnert F., Greiff L., Lindstedt M. Human blood dendritic cell subsets exhibit discriminative pattern recognition receptor profiles. Immunol., 2014, vol. 142, no. 2, pp. 279–288. doi: 10.1111/imm.12252

32. Marinelli C., Di Liddo R., Facci L., Bertalot T., Conconi M.T., Zusso M., Skaper S.D., Giusti P. Ligand engagement of Toll-like receptors regulates their expression in cortical microglia and astrocytes. J. Neuroinflam., 2015, vol. 12, no. 1, e:244. doi: 10.1186/s12974-015-0458-6

33. Medzhitov R. Recognition of microorganisms and activation of the immune response. Nature, 2007, vol. 449, no. 7164, pp. 819–826. doi: 10.1038/nature06246

34. Moore C.E., Segal S., Berendt A.R., Hill A.V.S., Day N.P.J. Lack of association between tlr2 polymorphism and susceptibilitity to severe disease caused by St. aureus. Clin. Diagn. Lab. Immunol., 2004, vol. 11, no. 6, pp. 1194–1197. doi: 10.1128/cdli.11.6.1194-1197.2004

35. Morré S.A., Murillo L.S., Spaargaren J., Fennema H.S.A., Peña A.S. Role of TLR4 Asp299Gly polymorphism in susceptibility to Candida albicans infection. J. Infect. Dis., 2002, vol. 186, no. 9, pp. 1377–1379. doi: 10.1086/344328

36. Morré S.A., Murillo L.S, Bruggeman C.A., Peña A.S. The role that the functional Asp 299Gly polymorphism in the toll-like receptors 4 gene plays in susceptibility to Chlamydia trachomatis-associated tubal infertility. J. Inf. Dis., 2003, vol. 187, no. 2, pp. 341–342. doi.org/10.1086/346044

37. Picard C. Pyogenic bacterial infections in humans with IRAK-4 deficiency. Science, 2003, vol. 299, no. 5615, pp. 2076–2079. doi: 10.1126/science.1081902

38. Plotz S.G. The interaction of humanperipheral blood eosinophils with bacterial lipipolysaccharide is CD14 dependent. Blood, 2001, vol. 97, no. 1, pp. 235–241. doi: 10.1016/j.vetimm.2005.05.008

39. Raymond C.R., Wilkie B.N. Toll-like receptor, MHC II, B7 and cytokine expression by porcine monocytes and monocyte-derived dendritic cells in response to microbial pathogen-associated molecular patterns. Vet. Immunol. Immunopath., 2005, vol. 107, no. 3, pp. 235–247. doi: 10.1016/j.vetimm.2005.05.008

40. Read R.C., Pullin J., Gregory S., Borrow R., Kaczmarski E.B., Di Giovine F.S., Dower S.K., Cannings C., Wilson A.G. A functional polymorphism of TLR4 is not associated with likelihood or severity of meningococcal disease. J. Inf. Dis., 2001, vol. 184, no. 5, pp. 640–642. doi: 10.1086/322798

41. Renn C.N., Sanchez D.J., Ochoa M.T., Legaspi A.J., Oh C.K., Liu P.T., Krutzik S.R., Sieling P.A., Cheng G., Modlin R.L. TLR activation of Langerhans cell-like dendritic cells triggers an antiviral immune response. J. Immunol., 2006, vol. 177, no. 1, pp. 298–305. doi: 10.4049/jimmunol.168.9.4701

42. Sabroe I., Jones E.C., Usher L.R., Whyte M.K., Dower S.K. Toll-like receptor (TLR2) and TLR4 in human peripheral blood granulocytes: a critical role for monocytes in leukocyte lipopolysaccharide responses. J. Immunol., 2002, vol. 168, no. 9, pp. 4701–4710. doi: 10.4049/jimmunol.168.9.4701

43. Sun J., Li N., Oh K.S., Dutta B., Vayttaden S.J., Lin B., Ebert T.S., De Nardo D., Davis J., Bagirzadeh R., Lounsbury N.W, Pasare C., Latz E., Hornung V., Fraser I.D. Comprehensive RNAi-based screening of human and mouse TLR pathways identifies species-specific preferences in signaling protein use. Sci. Sign., 2016, vol. 9, no. 409, e:ra3. doi: 10.1126/scisignal.aab2191

44. Supajatura V., Ushio H., Nakao A., Okumura K., Ra C., Ogawa H. Protective roles of mast cells against enterobacterial infection are mediated by toll-like receptor 4. J. Immunol., 2001, vol. 167, no. 4, pp. 2250–2256. doi: 10.4049/jimmunol.167.4.2250

45. Tabiasco J., Devêvre E., Rufer N., Salaun B., Cerottini J.-C., Speiser D., Romero P. Human effector CD8+T-lymphocytes express TLR3 as a functional coreceptor. J. Immunol., 2006, vol. 177, no. 12, pp. 8708–8713. doi: 10.4049/jimmunol.177.12.8708

46. Tomlinson G., Chimalapati S., Pollard T., Lapp T., Cohen J., Camberlein E., Stafford S., Periselneris J., Aldridge C., Vollmer W., Picard C,. Casanova J.L., Noursadeghi M., Brown J. TLR-mediated inflammatory responses to Streptococcus pneumoniae are highly dependent on surface expression of bacterial lipoproteins. J. Immunol., 2014, vol. 193, no. 7, pp. 3736–3745. doi: 10.4049/jimmunol.1401413

47. Treml L.S., Carlesso G., Hoek K.L., Stadanlick J.E., Kambayashi T., Bram R.J., Cancro M.P., Khan W.N. TLR stimulation modifies BLyS receptor expression in follicular and marginal zone B cells. J. Immunol., 2007, vol. 178, no. 12, pp. 7531–7539. doi: 10.4049/jimmunol.178.12.7531

48. WHO Media Center 2014. The top 10 causes of death. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en

49. Yasui M., Matsushima M., Omura A., Mori K., Ogasawara N., Kodera Y., Shiga M., Ito K., Kojima S., Kawabe T. The suppressive effect of quercetin on Toll-like receptor 7-mediated activation in alveolar macrophages. Pharmacology, 2015, vol. 96, no. 5–6, pp. 201–209. doi: 10.1159/000438993