Preview

Инфекция и иммунитет

Расширенный поиск

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ НОВОГО ИНГИБИТОРА МЕТАЛЛО-БЕТА-ЛАКТАМАЗЫ В УСЛОВИЯХ МОДЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ IN VITRO

https://doi.org/10.15789/2220-7619-2016-4-335-344

Полный текст:

Аннотация

Устойчивость к антибиотикам среди микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae обусловлена комбинацией нескольких механизмов, например, гиперпродукцией бета-лактамаз, снижением проницаемости внешней мембраны микробной клетки (обычно это связано с утратой пориновых белков), наличием системы эффлюкса. Особого внимания заслуживают металло-бета-лактамазы (МБЛ), наличие которых обуславливает устойчивость грамотрицательных микроорганизмов ко всем бета-лактамным антибиотикам (в некоторых случаях, кроме азтреонама). В настоящее время нет ингибиторов МБЛ карбапенемрезистентных микроорганизмов, разрешенных для применения в клинике. Поиск эффективных ингибиторов МБЛ карбапенемрезистентных микроорганизмов, разрешенных к применению в клинике и усиливающих действие карбапенемов, послужил основанием для выполнения данного исследования. Работу проводили в 3 этапа: 1) создание модельной системы с использованием стандартного реактива фермента металло-бета-лактамазы P. aeruginosa рекомбинантной, экспрессированной в E. coli, для оценки повышения минимальных подавляющих концентраций (МПК) карбапенемов в отношении ранее чувствительных к ним штаммов грамотрицательных микроорганизмов in vitro; 2) оценка эффективности перспективных ингибиторов МБЛ в присутствии того же стандартного реактива фермента; 3) оценка способности выявленных ингибиторов усиливать действие карбапенемов в отношении клинических изолятов грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих МБЛ, по показателям МПК и индекса фракционной ингибирующей концентрации (ФИК). Стандартный метод «шахматной доски» модифицировали для оценки сочетанного применения антибиотика из группы карбапенемов и потенциального ингибитора МБЛ — лекарственного препарата из группы бисфосфонатов — этидроновой кислоты. С использованием стандартного реактива фермента металло-бета-лактамазы P. aeruginosa рекомбинантной, экспрессированной в E. coli, создали модельную систему, которая позволяет оценить перспективность новых ингибиторов МБЛ грамотрицательных микроорганизмов. Выявлен дозозависимый эффект повышения уровня МПК меропенема от количества реактива МБЛ в модельной системе в отношении ранее чувствительных к антибиотику референс-штаммов микроорганизмов. Отмечена инактивация фермента МБЛ даже малыми дозами бисфосфоната, в исследованиях показана задержка появления логарифмической фазы роста тест-культуры P. aeruginosa ATCC 27853 до 12 часов по сравнению с контролем. При этом максимальные дозы этидроновой кислоты 50 000–100 000 мкг/мл полностью ингибировали МБЛ, наблюдали отсутствие логарифмической фазы роста микроба за счет действия меропенема на уровне референтного значения чувствительности (2 мкг/мл). Выявлено синергидное действие (индекс ФИК < 0,5) сочетанного применения меропенема с этидроновой кислотой в отношении клинических резистентных к карбапенемам изолятов грамотрицательных микроорганизмов, при этом показано усиление действия антибиотика в 8–512 раз по сравнению с исходным уровнем МПК.

Об авторах

А. Г. Афиногенова
ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, Санкт-Петербург, Россия Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия
Россия

д.б.н., руководитель испытательного лабораторного центра ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера; профессор кафедры челюстно-лицевой хирургии и хирургической стоматологии СПбГУ, Санкт-Петербург, Россия;



Т. М. Ворошилова
ФГБУ Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербург, Россия
Россия

врач-бактериолог, зав. лабораторией бактериологических исследований



Г. Е. Афиногенов
Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия
Россия

д.м.н., профессор кафедры челюстно-лицевой хирургии и хирургической стоматологии



Д. Ю. Мадай
Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия
Россия

д.м.н., профессор, зав. кафедрой челюстно-лицевой хирургии и хирургической стоматологии



Список литературы

1. Агеевец В.А., Лазарева И.В., Сидоренко С.В. Проблема устойчивости к карбапенемным антибиотикам: распространение карбапенемаз в мире и России, эпидемиология, диагностика, возможности лечения // Фарматека. 2015. № 14 (307). С. 9–16. [Ageevets V.A., Lazareva I.V., Sidorenko S.V. The problem of resistance to carbapenems: carbapene mases spread in the world and Russia, epidemiology, diagnosis, treatment options. Farmateka = Pharmateka, 2015, no. 14 (307), pp. 9–16. (In Russ.)]

2. Агеевец В.А., Партина И.В., Лисицына Е.С., Батыршин И.М., Попенко Л.Н., Шляпников С.А., Ильина Е.Н., Сидоренко С.В. Чувствительность грамотрицательных бактерий, продуцентов карбапенемаз, к антибиотикам различных групп // Антибиотики и химиотерапия. 2013. Т. 58, № 3–4. С. 10–13. [Ageevets V.A., Partina I.V., Lisitsina E.S., Batyrshin I.M., Popenko L.N., Shlyapnikov S.A., Ilyina E.N., Sidorenko S.V. Susceptibility of gramnegative carbapenemase-producing bacteria to various group antibiotics. Antibiotiki i khimioterapiya = Antibiotics and Chemotherapy, 2013, vol. 58, no. 3–4, pp. 10–13. (In Russ.)]

3. Афиногенова А.Г., Ворошилова Т.М., Афиногенов Г.Е., Родионов Г.Г. «Метод шахматной доски» как тест для оценки снижения уровня резистентности грамотрицательных микроорганизмов к карбапенемам в присутствии бисфосфоната // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2015. Т. 17, № 1. С. 24–32. [Afinogenova A.G., Voroshilova T.M., Afinogenov G.E., Rodionov G.G. «Checkerboard array» as a test for evaluation of decrease in gram-negative bacteria resistance to carbapenems in the presence of bisphosphonate. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimio terapiya = Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy, 2015, vol. 17, no. 1, pp. 24–32. (In Russ.)]

4. Белобородов В.Б. Деэскалационная антибактериальная терапия — концепция повышения эффективности лечения тяжелых инфекций // Русский медицинский журнал. 2004. Т. 12, № 5. С. 3–7. [Beloborodov V.B. De-escalation antibiotic therapy — concept improve the efficiency of the treatment of severe infections. Russkii meditsinskii zhurnal = Russian Medical Journal, 2004, vol. 12, no. 5, pp. 3–7. (In Russ.)]

5. Военно-полевая хирургия. Национальное руководство. Под ред. И.Ю. Быкова, Н.А. Ефименко, Е.К. Гуманенко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 816 с. [Voenno-polevaya khirurgiya. Natsional’noe rukovodstvo. Pod red. I.Yu. Bykova, N.A. Efimenko, E.K. Gumanenko [Military field surgery. National guidance. Eds.: Bykov I.Yu., Efimenko N.A., Gumanenko E.K.]. Moscow: GEOTAR-Media, 2009. 816 p.]

6. Ворошилова Т.М., Афиногенов Г.Е., Афиногенова А.Г., Мадай Д.Ю. Мониторинг ведущей микробиоты – возбудителей инфекционно-септических заболеваний в хирургии. Проблемы медицинской микологии. 2016. Т. 18, № 2. С. 52–53. [Voroshilova T.M., Afinogenov G.E., Afinogenova A.G., Maday D.Yu. Monitoring of leading microbiota — dominant agents of surgical infectious and septic diseases. Problemy meditsinskoi mikologii = Problems of Medical Mycology, 2016, vol. 18, no. 2, pp. 52–53. (In Russ.)]

7. Гельфанд Б.Р., Белоцерковский Б.З., Милюкова И.А., Гельфанд Е.Б., Попов Т.В., Проценко Д.Н., Чурадзе Б.Т. Эпидемиологический мониторинг нозокомиальных инфекций // Инфекции в хирургии. 2013. Т. 11, № 1. С. 5–10. [Gelfand B.R., Belotserkovskiy B.Z., Milukova I.A., Gelfand E.B., Popov T.V., Protsenko D.N., Churadze B.T. Epidemiological monitoring of nosocomial infections. Infektsii v khirurgii = Infections in Surgery, 2013, vol. 11, no. 1, pp. 5–10. (In Russ.)]

8. Егорова С.А., Кафтырева Л.А., Липская Л.В., Коноваленко И.Б., Пясетская М.Ф., Курчикова Т.С., Ведрникова Н.Б., Морозова О.Т., Смирнова М.В., Попенко Л.Н., Любушкина М.И., Савочкина Ю.А., Макарова М.А., Сужаева Л.В., Останкова Ю.В., Иванова М.Н., Павелкович А.М., Наабер П., Сепп Э., Кыльялг С., Мицюлявичене И., Балоде А. Штаммы энетробактерий, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра и металло--лактамазу NDM-1, выделенные в стационарах в странах Балтийского региона // Инфекция и иммунитет. 2013. Т. 3, № 1. С. 29–36 [Egorova S.A., Kaftyreva L.A., Lipskaya L.V., Konovalenko I.B., Pyasetskaya M.F., Kurchikova T.S., Vedernikova N.B., Morozova O.T., Smirnova M.V., Popenko L.N., Lubushkina M.I., Savochkina J.A., Makarova M.A., Suzhaeva L.V., Ostankova Ju.V., Ivanova M.N., Pavelkovich A.M., Naaber P., Sepp E., Kõljalg S., Miciuleviciene J., Balode A. Enterobacteriacae, producing ESBLs and metallo--lactamase NDM-1, isolated in hospitals of Baltic region countries. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2013, vol. 3, no. 1, pp. 29–36. doi: 10.15789/2220-7619-2013-1-29-36 (In Russ.)]

9. Патент 2462450 Российская Федерация, МПК C07C51/41, C07C57/42, C07C59/42, C07C69/60, C07C215/74, C07C219/02, C07C279/08, C07D207/02, C07D233/02, C07D241/08, A61K31/194, A61K31/341, A61K31/495, A61K45/08, A61K47/08, A61P31/04. Ингибиторы металло--лактамаз / Тикаути К., Ида М., Абе Т., Хирайва Ю., Моринака А., Кудо Т.; заявитель и патентообладатель Мейдзи Сейка Кайся, ЛТД. (JP). № 2008115512/04; заявл. 22.09.2006; опубл. 27.09.2012. [Patent 2462450 Russian Federation, IPC C07C51/41, C07C57/42, C07C59/42, C07C69/60, C07C215/74, C07C219/02, C07C279/08, C07D207/02, C07D233/02, C07D241/08, A61K31/194, A61K31/341, A61K31/495, A61K45/08, A61K47/08, A61P31/04. Ingibitory metallo--laktamaz [Metallo--lactamases inhibitors] / Tikauti K., Ida M., Abe T., Khiraiva Yu., Morinaka A., Kudo T.; appl. and patent holder Meidzi Seika Kaisya, Ltd. (JP). No. 2008115512/04; stat. 22.09.2006; publ. 27.09.2012]

10. Поляк М.С. Антибиотикотерапия проблемных инфекций (преодоление резистентности). СПб.: Нестор-История, 2015. 488 с. [Polyak M.S. Antibiotikoterapiya problemnykh infektsii (preodolenie rezistentnosti) [Problem infections antibiotics therapy (resistance overcome)]. St. Petersburg: Nestor-History, 2015. 488 p.]

11. Поляк М.С. Лабораторное обеспечение антибиотикотерапии. СПб.: ООО «Анатолия», 2012. 256 с. [Polyak M.S. Laboratornoe obespechenie antibiotikoterapii [Antibiotic therapy laboratory support]. St. Petersburg: Anatolia Ltd., 2012. 256 p.]

12. Практическое руководство по антиинфекционной терапии. Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. Смоленск: МАКМАХ, 2007. 464 с. [Prakticheskoe rukovodstvo po antiinfektsionnoi terapii. Pod red. L.S. Strachunskogo, Yu.B. Belousova, S.N. Kozlova [Practical manual on anti-infective therapy. Eds. Strachunsky L.S., Belousov Yu.B., Kozlov S.N.]. Smolensk: IACMAC, 2007. 464 p.]

13. Руководство по медицинской микробиологии. Общая и санитарная микробиология. Книга 1. Под ред. Лабинской А.С., Волиной Е.Г. М. : Издательство БИНОМ, 2008. 1080 с. [Rukovodstvo po meditsinskoi mikrobiologii. Obshchaya i sanitarnaya mikrobiologiya. Kniga 1. Pod red. Labinskoi A.S., Volinoi E.G. [Medical microbiology guide. General and sanitary microbio logy. Book 1. Eds. Labinskaya A.S., Volina E.G.]. Moscow: Publishing house “BINOM”, 2008. 1080 p.]

14. Сидоренко С.В., Партина И.В., Агеевец В.А. Имипенем: 30 лет терапии // Антибиотики и химиотерапия. 2013. Т. 58, № 5–6. С. 55–61. [Sidorenko S.V., Partina I.V., Ageevets V.A. Imipenem: 30-year experience in therapy. Antibiotiki i khimioterapiya = Antibiotics and Chemotherapy, 2013, vol. 58, no. 5–6, pp. 55–61. (In Russ.)]

15. Тренин А.С. Методология поиска новых антибиотиков // Антибиотики и химиотерапия. 2015. Т. 60, № 7–8. С. 34–46. [Trenin A.S. Methodology of screening new antibiotics: present status and prospects. Antibiotiki i khimioterapiya = Antibiotics and Chemotherapy, 2015, vol. 60, no. 7–8, pp. 34–46. (In Russ.)]

16. Шагинян И.А., Чернуха М.Ю. Неферментирующие грамотрицательные бактерии в этиологии внутрибольничных инфекций: клинические, микробиологические и эпидемиологические особенности // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2005. Т. 7, № 3. С. 271–285. [Schagenyan I.A., Tchernukha M.Ju. Nosocomial infections caused by non-fermenting gram-negative bacteria: epidemiological, microbiological and clinical features. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya = Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy, 2005, vol. 7, no. 3, pp. 271–285. (In Russ.)]

17. Щербук Ю.А., Мадай Д.Ю., Щербук А.Ю., Гармашов Ю.А., Мадай О.Д., Никитина Е.А. Комплексный подход к оценке тяжести состояния у больных с гнойно-воспалительными одонтогенными заболеваниями // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 2014. Т. 173, № 5. С. 16–22. [Shcherbuk Yu.A., Madai D.Yu., Shcherbuk A.Yu., Garmashov Yu.A., Madai O.D., Nikitina E.A. Complex approach to assessment of condition severity in patients with pyoinflammatory odontogenous diseases. Vestnik khirurgii im. I.I. Grekova = Surgery Herald n.a. I.I. Grekov, 2014, vol. 173, no. 5, pp. 16–22. (In Russ.)]

18. Шляпников С.А., Насер Н.Р., Федорова В.В., Попенко Л.Н. Динамика антибиотикорезистентности актуальных для отделений интенсивной терапии и реанимации возбудителей инфекционно-воспалительных осложнений и заболеваний // Инфекции в хирургии. 2013. Т. 11, № 1. С. 11–16. [Shlyapnikov S.A., Nasser N.R., Fedorova V.V., Popenko L.N. Analysis of dynamics of an antibiotic resistance of the actual infectious agents in intensive care units. Infektsii v khirurgii = Infections in Surgery, 2013, vol. 11, no. 1, pp. 11–16. (In Russ.)]

19. Эдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю., Шевченко О.В., Тапальский Д.В., Азизов И.С., Д’соуза Дж.В., Тимохова А.В., Сухорукова М.В., Козырева В.К., Сафронова Е.В., Астахова М.В., Карпов И.А., Шамаева С.Х., Абрамова Н.В., Гординская Н.А., Козлов Р.С., исследовательская группа «МЕТАЛЛ». Распространенность и молекулярная эпидемиология грамотрицательных бактерий, продуцирующих металло-бета-лактамазы, в России, Беларуси и Казахстане // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2012. Т. 14, № 2. C. 132–152. [Edelstein M.V., Skleenova E.Yu., Shevchenko O.V., Tapalski D.V., Azizov I.S., D’souza J.W., Timokhova A.V., Sukhorukova M.V., Kozyreva V.K., Safronova E.V., Astakhova M.V., Karpov I.A., Shamaeva S.Kh., Abramova N.V., Gordinskaya N.A., Kozlov R.S., “METALL” study group. Prevalence and molecular epidemiology of gram-negative bacteria producing metallo--lactamases (MBLs) in Russia, Belarus and Kazakhstan. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya = Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy, 2012, vol. 14, no. 2, pp. 132–152. (In Russ.)]

20. Biedenbach D., Bouchillon S., Hackel M., Hoban D., Kazmierczak K., Hawser S., Badal R. Dissemination of NDM metallo--lactamase genes among clinical isolates of Enterobacteriaceae collected during the smart global surveillance study from 2008 to 2012. Antimicrob. Agents Chemother., 2015, vol. 59, no. 2, pp. 826–830. doi: 10.1128/AAC.03938-14

21. Berditsch M., Jager T., Strempel N., Schwartz T., Overhage J., Ulrich A.S. Synergetic effect of membrane-active peptides Polymyxin B and Gramicidin S on multidrug-resistant strains and biofilms of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob. Agents Chemother., 2015, vol. 59, no. 9, pp. 5288–5296. doi:10.1128/AAC.00682-15

22. Bowers D.R., Cao H., Zhou J., Ledesma K.R., Sun D., Lomovskaya O., Tam V.H. Assessment of minocycline and polymyxin B combination against Acinetobacter baumannii. Antimicrob. Agents Chemother., 2015, vol. 59, no. 5, pp. 2720–2725. doi: 10.1128/ AAC.04110-14

23. Bush K., Jacoby G. Updated functional classification of beta-lactamases. Antimicrob. Agents Chemother., 2010, vol. 54, no. 3, pp. 969–976. doi:10.1128/AAC.01009-09

24. Canton R., Akova M., Carmeli Y., Glupczynski C.G., Gniadkowski M., Livermore D.M., Miriagou V., Naas T., Rossolini G.M., Samuelsen Q., Seifert H., Woodford N., Nordmann P. and the European Network on Carbapenemases. Rapid evolution and spread of carbapenemases among Enterobacteriaceae in Europe. Clin. Microbiol. Infect., 2012, vol. 18, no. 5, pp. 413–431. doi: 10.1111/j.1469-0691.2012.03821.x

25. Delgado-Valverde M., Sojo-Dorado J., Pascual A., Rodrigues-Bano J. Clinical management of infections caused by multidrug-resistant Enterobacteriaceae. Ther. Adv. Infect. Dis., 2013, vol. 1, no. 2, pp. 49–69. doi: 10.1177/2049936113476284

26. Drawz S., Bonomo R. Three decades of beta-lactamase inhibitors. Clin. Microbiol. Rev., 2010, vol. 23, no. 1, pp. 160–201. doi: 10.1128/CMR.00037-09

27. El-Halfawy O.M., Valvano M.A. Antimicrobial heteroresistance: an emerging field in need of clarity. Clin. Microbiol. Rev., 2015, vol. 28, no. 1, pp. 191–207. doi: 10.1128/CMR.00058-14

28. Eliopoulos G.M., Moellering R.C. «Antimicrobial combinations» in «Antibiotics in Laboratory Medicine». Ed. V. Lorian. 4th Edition. USA, Baltimore, MD: Williams & Wilkins, 1996, pp. 330–396.

29. Falagas M., Vardakas K., Kapaskelis A., Nikolaos R. Tetracyclines for multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections. Int. J. Antimicrob. Agents, 2015, vol. 45, no. 5, pp. 455–460. doi:10.1016/j.ijantimicag.2014.12.031

30. Keepers T.R., Gomez M., Biek D., Critchley I., Krause K.M. Effect of in vitro testing parameters on ceftazidime-avibactam minimum inhibitory concentrations. Int. Scholarly Res. Notices, vol. 2015, Article ID 489547, 6 p. doi: 10.1155/2015/489547

31. Lambert R.J.W., Johnston M.D., Hanlon G.W., Denyer S.P. Theory of antimicrobial combinations: biocide mixtures — synergy or addition? J. Appl. Microbiol., 2003, vol. 94, no. 4, pp. 747–759. doi: 10.1046/j.1365-2672.2003.01908.x

32. Lambert R.J.W., Lambert R. A model for the efficacy of combined inhibitors. J. Appl. Microbiol., 2003, vol. 95, no. 4, pp. 734–743. doi: 10.1046/j.1365-2672.2003.02039.x

33. Lim T.P., Cai Y., Hong Y., Chan E.C., Suranthran S., Teo J.Q., Lee W.H., Tan T.Y., Hsu L.Y., Koh T.H., Tan T.T., Kwa A.L. In vitro pharmacodynamics of various antibiotics in combination against extensively drug-resistant Klebsiella pneumonia. Antimicrob. Agents Chemother., 2015, vol. 59, no. 5, pp. 2515–2524. doi: 10.1128/AAC.03639-14

34. Livermore D.M. Fourteen years in resistence. Int. J. Antimicrob. Agents, 2012, vol. 39, no. 4, pp. 283–294. doi: 10.1016/j.ijantimicag. 2011.12.012

35. Magiorakos A.P., Srinivasan A., Carey R.B., Carmeli Y., Falagas M.E., Giske C.G., Harbarth S., Hindler J.F., Kahlmeter G., Olsson-Liljequist B., Paterson D.L., Rice L.B., Stelling J., Struelens M.J., Vatopoulos A., Weber J.T., Monnet D.L. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standart definitions for acquired resistence. Clin. Microbiol. Infect., 2012, vol. 18, no. 3, pp. 268–281. doi: 10.1111/j.1469-0691.2011.03570.x

36. Ni W., Shao X., Di X., Cui J., Wang R., Liu Y. In vitro synergy of polymixins with other antibiotics for Acinetobacter baumannii: a systematic review and meta-analisis. Int. J. Antimicrob. Agents, 2015, vol. 45, no. 1, pp. 8–18. doi:10.1016/j.ijantimicag.2014.10.002

37. Paul M., Carmeli Y., Durante-Mangoni E., Mouton J.W., Tacconelli E., Theuretzbacher U., Mussini C., Leibovici L. Combination therapy for carbapenem-resistant gram-negative bacteria. J. Antimicrob. Chemother., 2014, vol. 69, no. 9, pp. 2305–2309. doi: 10.1093/jac/dku168

38. Potron A., Poirel L., Nordmann P. Emerging broad-spectrum resistance in Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii: mechanisms and epidemiology. Int. J. Antimicrob. Agents, 2015, vol. 45, no. 6, pp. 568–585. doi:10.1016/j.ijantimicag.2015.03.001

39. Soren O., Brinch K.S., Patel D., Liu Y., Liu A., Coates A., Hu Y. Antimicrobial peptide Novicidin synergizes with Rifampin, Ceftriaxone and Ceftazidime against antibiotic-resistant Enterobacteriaceae. Antimicrob. Agents Chemother., 2015, vol. 59, no. 10, pp. 6233–6240. doi: 10.1128/AAC.01245-15


Для цитирования:


Афиногенова А.Г., Ворошилова Т.М., Афиногенов Г.Е., Мадай Д.Ю. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ НОВОГО ИНГИБИТОРА МЕТАЛЛО-БЕТА-ЛАКТАМАЗЫ В УСЛОВИЯХ МОДЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ IN VITRO. Инфекция и иммунитет. 2016;6(4):335-344. https://doi.org/10.15789/2220-7619-2016-4-335-344

For citation:


Afinogenova A.G., Voroshilova T.M., Afinogenov G.E., Maday D.Y. THE NEW METALL-BETA-LACTAMASE’S INHIBITOR EFFICACY IN A MODEL SYSTEM IN VITRO. Russian Journal of Infection and Immunity. 2016;6(4):335-344. (In Russ.) https://doi.org/10.15789/2220-7619-2016-4-335-344

Просмотров: 443


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2220-7619 (Print)
ISSN 2313-7398 (Online)