Врожденные дисфункции паттерн-распознающих рецепторов в патогенезе инвазивной и рецидивирующей пневмококковой инфекции у детей

В обзоре освящены имеющиеся к настоящему времени данные, показывающие наличие врожденных осо- бенностей иммунного реагирования, предрасполагающих к рецидивирующему и инвазивному течению пневмо- кокковых инфекций у детей. Капсульные формы грампозитивной бактерии Streptococcus pneumoniae (пневмококка) являются в настоящее время ведущей бактериальной причиной заболеваемости и смертности детей раннего воз- раста, особенно в развивающихся странах и в популяциях с низким социально-экономическим статусом. При от- сутствии противопневмококковой вакцинации у значительной части носителей развиваются неинвазивные (пнев- мония, средний отит, синусит) и тяжелые инвазивные (бактериемия/септицемия, менингит) пневмококковые заболевания. Успешное проникновение пневмококка через слизистые оболочки зависит от большого количества факторов, как со стороны самой бактерии (факторов вирулентности), так и со стороны комплекса защитных ком- понентов иммунной системы организма-хозяина. Система TLR сигналинга играет важнейшую роль в неспеци- фической защитной реакции организма человека при его первой встрече с патогеном. TLR различных типов от- носятся к первому из описанных семейств паттерн-распознающих мембранных молекул, для которых лигандами являются специфические участки внешней оболочки бактерий. Система комплемента является древнейшим ком- понентом врожденного иммунитета, основной функцией которого является преимущественно интравас кулярная элиминация бактериальных агентов. Кроме того, протеины комплемента играют роль свое образного моста между системами врожденного и адаптивного иммунитета, обеспечивая адекватные условия для созревания и дифферен- циации В- и Т-лимфоцитов. Поскольку пневмококк секретирует IgA-протеазу, защитная роль локально продуци- руемых антител класса IgA при реализации активного инфекционного процесса в этом случае невелика. Именно поэтому дефекты адаптивного В-клеточного звена иммунитета и системы комплемента занимают ведущую пози- цию среди наследственно обусловленных причин тяжелого и рецидивирующего течения пневмококковых инфек- ций у детей. Мы пришли к выводу, что наиболее важными врожденными иммунными дефектами для инвазивных и рецидивирующих пневмококковых инфекций являются дисфункции B-лимфоцитов, дефицит компонентов комплемента и дисфункции рецептор-распознающих рецепторов (Toll-подобных рецепторов: TLR-2, -9, -4; про- теина-адаптера MYD88; ферментов TLR-каскада: IRAK4, NEMO; NOD-подобных рецепторов: NOD2, NLRP3; лек- тинов C-типа: MBL, Deсtin-2, а также, возможно, фиколина). Указанные данные целесообразно использовать при планировании иммунологического тестирования детей с инвазивными и рецидивирующими пневмококковыми инфекциями и организации иммуногенетических исследований в этой области. 

1. Терещенко С.Ю., Каспаров Э.В., Смольникова М.В., Кувшинова Е.В. Дефицит маннозосвязывающего лектина при заболеваниях респираторного тракта //Пульмонология. 2016. Т. 26, № 6. С. 748–752. doi: 10.18093/0869-0189-2016-26-6-748-752

2. Akahori Y., Miyasaka T., Toyama M., Matsumoto I., Miyahara A., Zong T., Ishii K., Kinjo Y., Miyazaki Y., Saijo S., Iwakura Y., Kawakami K. Dectin-2-dependent host defense in mice infected with serotype 3 Streptococcus pneumoniae. BMC Immunol., 2016, vol. 17: 1. doi: 10.1186/s12865-015-0139-3

3. Ali Y.M., Lynch N.J., Haleem K.S., Fujita T., Endo Y., Hansen S., Holmskov U., Takahashi K., Stahl G.L., Dudler T., Girija U.V., Wallis R., Kadioglu A., Stover C.M., Andrew P.W., Schwaeble W.J. The lectin pathway of complement activation is a critical component of the innate immune response to pneumococcal infection. PLoS Pathog., 2012, vol. 8, no. 7: e1002793. doi: 10.1371/journal.ppat.1002793

4. Andersen P., Permin H., Andersen V., Schejbel L., Garred P., Svejgaard A., Barington T. Deficiency of somatic hypermutation of the antibody light chain is associated with increased frequency of severe respiratory tract infection in common variable immunodeficiency. Blood, 2005, vol. 105, no. 2, pp. 511–517. doi: 10.1182/blood-2003-12-4359

5. Bogaert D., De Groot R., Hermans P.W. Streptococcus pneumoniae colonisation: the key to pneumococcal disease. Lancet Infect. Dis., 2004, vol. 4, no. 3, pp. 144–154. doi: 10.1016/S1473-3099(04)00938-7

6. Brubaker S.W., Bonham K.S., Zanoni I., Kagan J.C. Innate immune pattern recognition: a cell biological perspective. Annu. Rev. Immunol., 2015, vol. 33, pp. 257–290. doi: 10.1146/annurev-immunol-032414-112240

7. Carneiro-Sampaio M., Coutinho A. Immunity to microbes: lessons from primary immunodeficiencies. Infect. Immun., 2007, vol. 75, no. 4, pp. 1545–1555. doi:10.1128/IAI.00787-06

8. Chapman S.J., Hill A.V. Human genetic susceptibility to infectious disease. Nat. Rev. Genet., 2012, vol. 13, no. 3, pp. 175–188. doi: 10.1038/nrg3114

9. De Nardo D. Toll-like receptors: activation, signalling and transcriptional modulation. Cytokine, 2015, vol. 74, no. 2, pp. 181–189. doi:10.1016/j.cyto.2015.02.025

10. Eisen D.P. Mannose-binding lectin deficiency and respiratory tract infection. J. Innate Immun., 2010, vol. 2, no. 2, pp. 114–122. doi: 10.1159/000228159

11. Eisen D.P., Dean M.M., Boermeester M.A., Fidler K.J., Gordon A.C., Kronborg G., Kun J.F., Lau Y.L., Payeras A., Valdimarsson H., Brett S.J., Ip W.K., Mila J., Peters M.J., Saevarsdottir S., Van Till J.W., Hinds C.J., Mcbryde E.S. Low serum mannose-binding lectin level increases the risk of death due to pneumococcal infection. Clin. Infect. Dis., 2008, vol. 47, no. 4, pp. 510–516. doi: 10.1086/590006

12. Endo Y., Takahashi M., Iwaki D., Ishida Y., Nakazawa N., Kodama T., Matsuzaka T., Kanno K., Liu Y., Tsuchiya K., Kawamura I., Ikawa M., Waguri S., Wada I., Matsushita M., Schwaeble W.J., Fujita T. Mice deficient in ficolin, a lectin complement pathway recognition molecule, are susceptible to Streptococcus pneumoniae infection. J. Immunol., 2012, vol. 189, no. 12, pp. 5860–5866. doi: 10.4049/jimmunol.1200836

13. Estimated Hib and pneumococcal deaths for children under 5 years of age. World Health Organization, 2012. URL: http://www.who. int/immunization/monitoring_surveillance/burden/estimates/en

14. Gobin K., Hintermeyer M., Boisson B., Chrabieh M., Gandil P., Puel A., Picard C., Casanova J.L., Routes J., Verbsky J. IRAK4 Deficiency in a patient with recurrent pneumococcal infections: case report and review of the literature. Front. Pediatr., 2017, vol. 5: 83. doi: 10.3389/fped.2017.00083

15. Goldblatt D. Immunisation and the maturation of infant immune responses. Dev. Biol. Stand., 1998, vol. 95, pp. 125–132.

16. Hjuler T., Wohlfahrt J., Staum Kaltoft M., Koch A., Biggar R.J., Melbye M. Risks of invasive pneumococcal disease in children with underlying chronic diseases. Pediatrics, 2008, vol. 122, no. 1, pp. e26–32. doi: 10.1542/peds.2007-1510

17. Ingels H.A. Recurrent invasive pneumococcal disease in children — host factors and vaccination response. Dan. Med. J., 2015, vol. 62, no. 7.

18. Ingels H., Schejbel L., Lundstedt A.C., Jensen L., Laursen I.A., Ryder L.P., Heegaard N.H., Konradsen H., Christensen J.J., Heilmann C., Marquart H.V. Immunodeficiency among children with recurrent invasive pneumococcal disease. Pediatr. Infect. Dis. J., 2015, vol. 34, no. 6, pp. 644–651. doi: 10.1097/INF.0000000000000701

19. Janeway C.A., Jr. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol., 1989, vol. 54, pp. 1–13.

20. Kadioglu A., Weiser J.N., Paton J.C., Andrew P.W. The role of Streptococcus pneumoniae virulence factors in host respiratory colonization and disease. Nat. Rev. Microbiol., 2008, vol. 6, no. 4, pp. 288–301. doi: 10.1038/nrmicro1871

21. Kilpatrick D.C., Chalmers J.D. Human L-ficolin (ficolin-2) and its clinical significance. J. Biomed. Biotechnol., 2012, vol. 2012: 138797. doi: 10.1155/2012/138797

22. Klein M., Obermaier B., Angele B., Pfister H.W., Wagner H., Koedel U., Kirschning C.J. Innate immunity to pneumococcal infection of the central nervous system depends on toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4. J. Infect. Dis., 2008, vol. 198, no. 7, pp. 1028–1036. doi:10.1086/591626

23. Koedel U., Rupprecht T., Angele B., Heesemann J., Wagner H., Pfister H.W., Kirschning C.J. MyD88 is required for mounting a robust host immune response to Streptococcus pneumoniae in the CNS. Brain, 2004, vol. 127, pt. 6, pp. 1437–1445. doi: 10.1093/brain/awh171

24. Koppe U., Suttorp N., Opitz B. Recognition of Streptococcus pneumoniae by the innate immune system. Cell Microbiol., 2012, vol. 14, no. 4, pp. 460–466. doi:10.1111/j.1462-5822.2011.01746.x

25. Krarup A., Sorensen U.B., Matsushita M., Jensenius J.C., Thiel S. Effect of capsulation of opportunistic pathogenic bacteria on binding of the pattern recognition molecules mannan-binding lectin, L-ficolin, and H-ficolin. Infect. Immun., 2005, vol. 73, no. 2, pp. 1052–1060. doi: 10.1128/IAI.73.2.1052-1060.2005

26. Ku C.L., Picard C., Erdos M., Jeurissen A., Bustamante J., Puel A., Von Bernuth H., Filipe-Santos O., Chang H.H., Lawrence T., Raes M., Marodi L., Bossuyt X., Casanova J.L. IRAK4 and NEMO mutations in otherwise healthy children with recurrent invasive pneumococcal disease. J. Med. Genet., 2007, vol. 44, no. 1, pp. 16–23. doi: 10.1136/jmg.2006.044446

27. Oksenhendler E., Gerard L., Fieschi C., Malphettes M., Mouillot G., Jaussaud R., Viallard J.F., Gardembas M., Galicier L., Schleinitz N., Suarez F., Soulas-Sprauel P., Hachulla E., Jaccard A., Gardeur A., Theodorou I., Rabian C., Debre P., Group D.S. Infections in 252 patients with common variable immunodeficiency. Clin. Infect. Dis., 2008, vol. 46, no. 10, pp. 1547–1554. doi: 10.1086/587669

28. Patarcic I., Gelemanovic A., Kirin M., Kolcic I., Theodoratou E., Baillie K.J., De Jong M.D., Rudan I., Campbell H., Polasek O. The role of host genetic factors in respiratory tract infectious diseases: systematic review, meta-analyses and field synopsis. Sci. Rep., 2015, vol. 5: 16119. doi: 10.1038/srep16119

29. Picard C., Bobby Gaspar H., Al-Herz W., Bousfiha A., Casanova J.L., Chatila T., Crow Y.J., Cunningham-Rundles C., Etzioni A., Franco J.L., Holland S.M., Klein C., Morio T., Ochs H.D., Oksenhendler E., Puck J., Tang M.L.K., Tangye S.G., Torgerson T.R., Sullivan K.E. International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee Report on Inborn Errors of Immunity. J. Clin. Immunol., 2018, vol. 38, no. 1, pp. 96–128. doi:10.1007/s10875-017-0464-9

30. Picard C., Casanova J.L., Puel A. Infectious diseases in patients with IRAK-4, MyD88, NEMO, or IkappaBalpha deficiency. Clin. Microbiol. Rev., 2011, vol. 24, no. 3, pp. 490–497. doi: 10.1128/CMR.00001-11

31. Rabes A., Suttorp N., Opitz B. Inflammasomes in pneumococcal infection: innate immune sensing and bacterial evasion strategies. Curr. Top Microbiol. Immunol., 2016, vol. 397, pp. 215–227. doi: 10.1007/978-3-319-41171-2_11

32. Ram S., Lewis L.A., Rice P.A. Infections of people with complement deficiencies and patients who have undergone splenectomy. Clin. Microbiol. Rev., 2010, vol. 23, no. 4, pp. 740–780. doi: 10.1128/CMR.00048-09

33. Rathinam V.A.K., Chan F.K. Inflammasome, inflammation, and tissue homeostasis. Trends Mol. Med., 2018. doi: 10.1016/j.molmed.2018.01.004

34. Resnick E.S., Moshier E.L., Godbold J.H., Cunningham-Rundles C. Morbidity and mortality in common variable immune deficiency over 4 decades. Blood, 2012, vol. 119, no. 7, pp. 1650–1657. doi: 10.1182/blood-2011-09-377945

35. Roy S., Knox K., Segal S., Griffiths D., Moore C.E., Welsh K.I., Smarason A., Day N.P., Mcpheat W.L., Crook D.W., Hill A.V., Oxford Pneumoccocal Surveillance G. MBL genotype and risk of invasive pneumococcal disease: a case-control study. Lancet, 2002, vol. 359, no. 9317, pp. 1569–1573. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08516-1

36. Smelaya T.V., Belopolskaya O.B., Smirnova S.V., Kuzovlev A.N., Moroz V.V., Golubev A.M., Pabalan N.A., Salnikova L.E. Genetic dissection of host immune response in pneumonia development and progression. Sci. Rep., 2016, vol. 6, pp. 35021. doi: 10.1038/srep35021

37. Smolnikova M.V., Freidin M.B., Tereshchenko S.Y. The prevalence of the variants of the L-ficolin gene (FCN2) in the arctic populations of East Siberia. Immunogenetics, 2017, vol. 69, no. 6, pp. 409–413. doi: 10.1007/s00251-017-0984-8

38. Troldborg A., Hansen A., Hansen S.W., Jensenius J.C., Stengaard-Pedersen K., Thiel S. Lectin complement pathway proteins in healthy individuals. Clin. Exp. Immunol., 2017, vol. 188, no. 1, pp. 138–147. doi: 10.1111/cei.12909

39. Zelensky A.N., Gready J.E. The C-type lectin-like domain superfamily. FEBS J., 2005, vol. 272, no. 24, pp. 6179–6217. doi:10.1111/j.1742-4658.2005.05031.x