Preview

Инфекция и иммунитет

Расширенный поиск

Индукция HCV-специфического клеточного ответа in vitro дендритными клетками, генерированными в присутствии интерферона-α

https://doi.org/10.15789/2220-7619-2019-1-76-86

Полный текст:

Аннотация

Индукция сильного мультиэпитопного Т-клеточного ответа против вируса гепатита С (HCV) играет важную роль в элиминации  вируса, тогда как недостаточность адаптивного ответа способствует хронизации и быстрой прогрессии HCV-инфекции.  Поскольку дендритные клетки (DC) способны примировать наивные Т-лимфоциты и индуцировать эффективный иммунный ответ, использование DC-вакцин  для усиления HCV-специфического Т-клеточного ответа рассматривается в качестве нового подхода к лечению хронического гепатита С (ХГС). В работе исследована способность DC, генерированных из моноцитов в присутствии интерферона-α и нагруженных рекомбинантными HCV белками Сore (1–120) и NS3 (1192–1457), индуцировать антигенспецифический клеточный ответ у здоровых доноров и больных ХГС. Иммунный ответ оценивался по пролиферативной активности и продукции Th1 (IFNγ)/Th2 (IL-4, IL-6) цитокинов в культурах мононуклеарных клеток (МНК), а также активации цитотоксических Т-лимфоцитов в тесте дегрануляции. Проведенные исследования показали, что первичный антиген-специфический ответ в культурах МНК серонегативных доноров детектировался лучше при стимуляции DC, нагруженными одновременно двумя антигенами (DCСore/NS3), чем при нагрузке одним белком. DCСore/NS3  индуцировали пролиферативный ответ и дегрануляцию СD8+ Т-клеток у всех тестируемых доноров и в 50% (5/10) случаев индуцировали продукцию IFNγ. Аналогично DC доноров, DCСore/NS3  пациентов с ХГС индуцировали в большинстве случаев (86%) пролиферативный ответ и в 57% случаев  — продукцию IFNγ. В то же время активация цитотоксических Т-клеток у пациентов выявлялась реже (в 57% vs 100% у доноров), что могло быть отчасти обусловлено повышенной спонтанной дегрануляцией CD8+ Т-клеток у отдельных пациентов. Полученные данные обосновывают возможность использования DC-вакцин  на основе интерферона-α-индуцированных DC c целью профилактики и лечения хронической HCV-инфекции.

Об авторах

Е. Р. Черных
ФГБНУ НИИ фундаментальной и клинической иммунологии
Россия

Черных Елена Рэмовна - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий лабораторией  клеточной иммунотерапии.

630099, Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14.

Тел.: 8 (383) 236-03-29. Факс: 8 (383) 222-70-28.



Е. А. Олейник
ФГБНУ НИИ фундаментальной и клинической иммунологии
Россия

Олейник Екатерина Александровна - аспирант лаборатории клеточной иммунотерапии.

630099, Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14.



О. Ю. Леплина
ФГБНУ НИИ фундаментальной и клинической иммунологии
Россия

Леплина Ольга Юрьевна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории клеточной иммунотерапии.

630099, Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14.



М. А. Тихонова
ФГБНУ НИИ фундаментальной и клинической иммунологии
Россия

Тихонова Марина Александровна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории клеточной иммунотерапии.

630099, Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14.



Т. В. Тыринова
ФГБНУ НИИ фундаментальной и клинической иммунологии
Россия

Тыринова Тамара Викторовна - кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории клеточной иммунотерапии.

630099, Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14.



Н. М. Старостина
ФГБНУ НИИ фундаментальной и клинической иммунологии
Россия

Старостина Наталья Михайловна - заслуженный врач РФ, кандидат медицинских наук, заведующая отделением иммунологии Клиники иммунопатологии.

630099, Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14.



А. А. Останин
ФГБНУ НИИ фундаментальной и клинической иммунологии
Россия

Останин Александр Анатольевич - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории клеточной иммунотерапии.

630099, Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14.



Список литературы

1. Олейник Е.А., Леплина О.Ю., Тыринова Т.В., Тихонова М.А., Пыринова Г.Б., Останин А.А., Старостина Н.М., Черных Е.Р. Влияние рекомбинантных белков Core и NS3 вируса гепатита С на созревание и функции дендритных к леток, генерируемых in vitro в присутствии интерферона-альфа // Иммунология. 2016. Т. 37, № 5. С. 239–245.

2. Carbonneil C., Aouba A., Burgard M., Cardinaud S., Rouzioux C., Langlade-Demoyen P., Weiss L. Dendritic cells generated in the presence of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and IFN-alpha are potent inducers of HIV-specific CD8T cells. AIDS, 2003, vol. 17, no. 12, pp. 1731–1740. doi: 10.1097/01.aids.0000076306.76477.15

3. Dolganiuc A., Kodys K., Kopasz A., Marshall C., Do T., Romics L. Jr., Mandrekar P., Zapp M., Szabo G. Hepatitis C virus core and nonstructural protein 3 proteins induce proinf lammatory cytokines and inhibit dendritic cell differentiation. J. Immunol., 2003, vol. 170, no. 11, pp. 5615–5624. doi: 0.4049/jimmunol.170.11.5615

4. Echeverria I., Pereboev A., Silva L., Zabaleta A., Riezu-Boj J.I., Bes M., Cubero M., Borras-Cuesta F., Lasarte J.J., Esteban J.I., Prieto J., Sarobe P. Enhanced T cell responses against hepatitis C virus by ex vivo targeting of adenoviral particles to dendritic cells. Hepatology, 2011, vol. 54, no. 1, pp. 28–37. doi: 10.1002/hep.24325

5. Eickhoff S., Brewitz A., Gerner M.Y., Klauschen F., Komander K., Hemmi H., Garbi N., Kaisho T., Germain R.N., Kastenmüller W. Robust anti-viral immunity requires multiple distinct T cell-dendritic cell interactions. Cell, 2015, vol. 162, no. 6, pp. 1322–1337. doi: 10.1016/j.cell.2015.08.004

6. Gessani S., Conti L., Del Corno M., Belardelli F. Type I interferons as regulators of human antigen presenting cell functions. Toxins (Basel), 2014, vol. 6, no. 6, pp. 1696–1723. doi: 10.3390/toxins6061696

7. Guo Z., Zhang H., Rao H., Jiang D., Cong X., Feng B., Wang J., Wei L., Chen H. DCs pulsed with novel HLA-A2-restricted CTL epitopes against hepatitis C virus induced a broadly reactive anti-HCV-specific T lymphocyte response. PLoS One, 2012, vol. 7, no. 6: e38390. doi: 10.1371/journal.pone.0038390

8. Jin Z., Fan J., Zhang Y., Yi Y., Wang L., Yin D., Deng T., Ye W. Comparison of morphology, phenotypes and function between cultured human IL4DC and IFNDC. Mol. Med. Rep., 2017, vol. 16, no. 5, pp. 345–354. doi: 10.3892/mmr.2017.7581

9. Kamal S.M., Fehr J., Roesler B., Peters T., Rasenack J.W. Peginterferon alone or with ribavirin enhances HCV-specific CD4 T-helper 1 responses in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology, 2002, vol. 123, no. 4, pp. 1070 –1083. doi: 10.1053/gast.2002.36045

10. Koziel M.J. Cellular immune responses against hepatitis C virus. Clin. Infect. Dis., 2005, vol. 41, no. 1, pp. 25–31. doi: 10.1086/429492

11. Krishnadas D.K., Ahn J.S., Han J., Kumar R., Agrawal B. Immunomodulation by hepatitis C virus-derived proteins: targeting human dendritic cells by multiple mechanisms. Int. Immunol., 2010, vol. 22, no. 6, pp. 491–502. doi: 10.1093/intimm/dxq033

12. Lapenta C., Santini S.M., Spada M., Donati S., Urbani F., Accapezzato D., Franceschini D., Andreotti M., Barnaba V., Belardelli F. IFN-alpha-conditioned dendritic cells are highly efficient in inducing cross-priming CD8(+) T cells against exogenous viral antigens. Eur. J. Immunol., 2006, vol. 36, no. 8, pp. 2046–2060. doi: 10.1002/eji.200535579

13. Lauer G.M., Barnes E., Lucas M., Timm J., Ouchi K., Kim A.Y., Day C.L., Robbins G.K., Casson D.R., Reiser M., Dusheiko G., Allen T.M., Chung R.T., Walker B.D., Klenerman P. High resolution analysis of cellular immune responses in resolved and persistent hepatitis C virus infection. Gastroenterology, 2004, vol. 127, no. 3, pp. 924–936. doi:10.1053/j.gastro.2004.06.015

14. Lechner F., Wong D.K., Dunbar P.R., Chapman R., Chung R.T., Dohrenwend P., Robbins G., Phillips R., Klenerman P., Walker B.D. Analysis of successful immune responses in persons infected with hepatitis C virus. J. Exp. Med., 2000, vol. 191, no. 9, pp. 1499–1512. doi: 10.1084/jem.191.9.1499

15. Leplina O.Y., Tyrinova T.V., Tikhonova M.A., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Interferon alpha induces generation of semi-mature dendritic cells with high pro-inf lammatory and cytotoxic potential. Cytokine, 2015, vol. 71, no. 1, pp. 1–7. doi: 10.1016/j.cyto.2014.07.258

16. Li W., Krishnadas D.K., Li J., Tyrrell D.L., Agrawal B. Induction of primary human T cell responses against hepatitis C virus-derived antigens NS3 or core by autologous dendritic cells expressing hepatitis C virus antigens: potential for vaccine and immunotherapy. J. Immunol., 2006, vol. 176, no. 10, pp. 6065–6075. doi: 10.4049/jimmunol.176.10.6065

17. Li W., Li J., Tyrrell D.L., Agrawal B. Expression of hepatitis C virus (HCV) derived Core or NS3 antigens in human dendritic cells leads to induction in pro-inf lammatory cytokines and normal T cell stimulation capabilities. J. Gen. Virol., 2006, vol. 87, pp. 61–72. doi: 10.1099/vir.0.81364-0

18. Manns M.P., Wedemeyer H., Cornberg M. Treating viral hepatitis C: efficacy, side effects, and complications. Gut, 2006, vol. 55, no. 9, pp. 1350 –1359. doi: 10.1136/gut.2005.076646

19. Mishra S., Losikoff P.T., Self A.A., Terry F., Ardito M.T., Tassone R., Martin W.D., De Groot A.S., Gregory S.H. Peptide-pulsed dendritic cells induce the hepatitis C viral epitope-specific responses of naive human T cells. Vaccine, 2014, vol. 32, no. 26, pp. 3285–3292. doi: 10.1016/j.vaccine.2014.03.083

20. Mohd Hanafiah K., Groeger J., Flaxman A.D., Wiersma S.T. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age specific antibody to HCV seroprevalence. Hepatology, 2013, vol. 57, no. 4, pp. 1333–1334. doi: 10.1002/hep.26141

21. Neumann-Haefelin C., Blum H.E., Chisari F.V., Thimme R. T cell response in hepatitis C virus infection. J. Clin. Virol., 2004, vol. 32, no. 2, pp. 75–85. doi: 10.1016/j.jcv.2004.05.008

22. Paquette R.L., Hsu N.C., Kiertscher S.M., Park A.N., Tran L., Roth M.D., Glaspy J.A. Interferon-alpha and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor differentiate peripheral blood monocytes into potent antigen-presenting cells. J. Leukoc. Biol., 1998, vol. 64, no. 3, pp. 358–367. doi: 10.1002/jlb.64.3.358

23. Petruzziello A., Marigliano S., Loquercio G., Cozzolino A., Cacciapuoti C. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: an up-date of the distribution and circulation of hepatitis C virus genotypes. World J. Gastroenterol., 2016, vol. 22, no. 34, pp. 7824–7840. doi: 10.3748/wjg.v22.i34.7824

24. Rispeter K., Lu M., Behrens S.E., Fumiko C., Yoshida T., Roggendorf M. Hepatitis C virus variability: sequence analysis of an isolate after 10 years of chronic infection. Virus Genes, 2000, vol. 21, no. 3, pp. 179–188.

25. Ruben J.M., Bontkes H.J., Westers T.M., Hooijberg E., Ossenkoppele G.J., de Gruijl T.D., van de Loosdrecht A.A. Differential capacity of human interleukin-4 and interferon-α monocyte-derived dendritic cells for cross-presentation of free versus cell-associated antigen. Cancer Immunol. Immunother., 2015, vol. 64, no. 11, pp. 1419–1427. doi: 10.1007/s00262-015-1741-1

26. Sachdeva M., Chawla Y.R., Arora S.R. Dendritic cells: the warriors upfront-turned defunct in chronic hepatitis C infection. World J. Hepatol., 2015, vol. 7, no. 19, pp. 2202–2208. doi: 10.4254/wjh.v7.i19.2202

27. Saito K., Ait-Goughoulte M., Truscott S.M., Meyer K., Blazevic A., Abate G., Ray R.B., Hoft D.F., Ray R. Hepatitis C virus inhibits cell surface expression of HLA-DR, prevents dendritic cell maturation, and induces interleukin-10 production. J. Virol., 2008, vol. 82, no. 7, pp. 3320 –3328. doi: 10.1128/JVI.02547-07

28. Schulze zur Wiesch J., Lauer G.M., Day C.L., Kim A.Y., Ouchi K., Duncan J.E., Wurcel A.G., Timm J., Jones A.M., Mothe B., Allen T.M., McGovern B., Lewis-Ximenez L., Sidney J., Sette A., Chung R.T., Walker B.D. Broad repertoire of the CD4+ Th cell response in spontaneously controlled hepatitis C virus infection includes dominant and highly promiscuous epitopes. J. Immunol., 2005, vol. 175, no. 6, pp. 3603–3613. doi: 10.4049/jimmunol.175.6.3603

29. Thimme R., Bukh J., Spangenberg H.C., Wieland S., Pemberton J., Steiger C., Govindarajan S., Purcell R.H., Chisari F.V. Viral and immunological determinants of hepatitis C virus clearance, persistence, and disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, vol. 99, no. 24, pp. 15661–15668. doi: 10.1073/pnas.202608299

30. Wilby K.J., Partovi N., Ford J.A., Greanya E., Yoshida E.M. Review of boceprevir and telaprevir for the treatment of chronic hepatitis C. Can. J. Gastroenterol., 2012, vol. 26, no. 4, pp. 205–210. doi: 10.1155/2012/751057

31. Zhou Y., Zhang Y., Yao Z., Moorman J.P., Jia Z. Dendritic cell-based immunity and vaccination against hepatitis C virus infection. Immunology, 2012, vol. 136, no. 4, pp. 385–396. doi: 10.1111/j.1365-2567.2012.03590.x


Дополнительные файлы

1. Файл с метаданными
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (45KB)    
Метаданные
2. Титульный лист
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (65KB)    
Метаданные
3. Резюме
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (57KB)    
Метаданные
4. рисунок 1
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (9MB)    
Метаданные
5. рисунок 1 таблицы
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (127KB)    
Метаданные
6. рисунок 2
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (6MB)    
Метаданные
7. рисунок 2 таблицы
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (101KB)    
Метаданные
8. таблица 1
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (89KB)    
Метаданные
9. таблица 2
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (85KB)    
Метаданные
10. таблица 3
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (89KB)    
Метаданные
11. Подписи авторов
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (271KB)    
Метаданные
12. Литература
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (284KB)    
Метаданные
13. Текст статьи после корректировки
Тема
Тип Прочее
Скачать (354KB)    
Метаданные
14. Литература таблица после корректировки
Тема
Тип Прочее
Скачать (231KB)    
Метаданные

Для цитирования:


Черных Е.Р., Олейник Е.А., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Тыринова Т.В., Старостина Н.М., Останин А.А. Индукция HCV-специфического клеточного ответа in vitro дендритными клетками, генерированными в присутствии интерферона-α. Инфекция и иммунитет. 2019;9(1):76-86. https://doi.org/10.15789/2220-7619-2019-1-76-86

For citation:


Chernykh E.R., Oleynik E.A., Leplina O.Y., Tikhonova M.A., Tyrinova T.V., Starostina N.M., Ostanin A.A. Induction of HCV-specific cell response in vitro by dendritic cells generated with interferon-α. Russian Journal of Infection and Immunity. 2019;9(1):76-86. (In Russ.) https://doi.org/10.15789/2220-7619-2019-1-76-86

Просмотров: 124


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2220-7619 (Print)
ISSN 2313-7398 (Online)