Preview

Инфекция и иммунитет

Расширенный поиск

Современное понимание организации молекул токсинов сибирской язвы и подходы к блокированию их цитотоксического действия

https://doi.org/10.15789/2220-7619-2019-5-6-639-647

Полный текст:

Аннотация

В обзорной статье приводятся результаты разносторонних исследований механизмов ингибирования цитотоксического действия сибиреязвенного токсина на клетки иммунной системы. Рассмотрены различные формы заболевания, иммунопатогенез и современные методы лечения сибирской язвы. Описан сибиреязвенный токсин Bacillus anthracis. Детально описана структурно-функциональная организация протективного антигена, летального и отечного факторов. Представлен механизм ассоциации протективного антигена и летального фактора, приводящий к образованию летального токсина, а также описан процесс образования комплекса протективный антиген — отечный фактор, формирующего отечный токсин. Рассмотрено участие доменов протективного антигена в процессе взаимодействия с рецепторами на поверхности иммунокомпетентных клеток и охарактеризованы особенности связывания протективного антигена с летальным фактором и отечным фактором. Описаны механизмы интернализации комплексов токсинов в эндосому и последующая транлокация эффекторных молекул в цитозоль. Проанализированы направленность действия летального и отечного факторов на структуры эукариотических клеток, механизмы цитотоксичности. На основании описанной последовательности проявления цитотоксической активности токсинами B. anthracis проанализированы подходы к блокированию их действия на различных стадиях токсикоемии. Описаны полученные к настоящему времени химерные и гуманизированные моноклональные антитела, способные нейтрализовать токсины B. anthracis на разных этапах сборки. В частности, рассмотрены препараты, ингибирующие: межрецепторные взаимодействия протективного антигена с рецепторами эукариотической клетки; фуринподобные ферменты, активирующие сборку препоры; олигомеризацию протективного антигена; связывание летального или отечного факторов с протективным антигеном; транслокацию летального или отечного факторов сибирской язвы в цитозоль клетки; транскрипцию протективного антигена с летальным или отечным факторами из эндосом; ферментативную активность летального или отечного факторов. Рассмотрены препараты, утвержденные для профилактики и лечения сибирской язвы в России и за рубежом. Описаны имеющиеся недостатки используемых препаратов и направления по их совершенствованию. В состав перспективных направлений входят ингибирование ферментативной активности летального фактора, препятствие ассоциации компонентов токсинов, блокирование взаимодействия токсических комплексов с рецепторами клеток иммунной системы.

Об авторах

В. В. Фирстова
ФБУН Государственный научный центр прикладной микробиологии и биотехнологии Роспотребнадзора
Россия

Фирстова Виктория Валерьевна, д.б.н., главный научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии 

142279, Московская область, п. Оболенск.

Тел.: 8 (4967) 36-00-03. Факс: 8 (4967) 36-00-10.



И. Г. Шемякин
ФБУН Государственный научный центр прикладной микробиологии и биотехнологии Роспотребнадзора
Россия

д.б.н., профессор, зам. директора по науке 

п. Оболенск, Московская область


И. А. Дятлов
ФБУН Государственный научный центр прикладной микробиологии и биотехнологии Роспотребнадзора
Россия

академик РАН, профессор, д.м.н., директор

п. Оболенск, Московская область


Список литературы

1. Abrami L., Leppla S.H., van der Goot F.G. Receptor palmitoylation and ubiquitination regulate anthrax toxin endocytosis. J. Cell Biol., 2006, vol. 172, no. 2, pp. 309–320. doi: 10.1083/jcb.200507067

2. Albrecht M.T., Li H., Williamson E.D., LeButt C.S., Flick-Smith H.C., Quinn C.P., Westra H., Galloway D., Mateczun A., Goldman S. Human monoclonal antibodies against anthrax lethal factor and protective antigen act independently to protect against Bacillus anthracis infection and enhance endogenous immunity to anthrax. Infect. Immun., 2007, vol. 75, pp. 5425–5433.

3. Benjamin E. Manipulation of host signalling pathways by anthrax toxins. Turk. Biochem. J., 2007, vol. 402, no. 3, pp. 405–417.

4. Chen K.H., Liu S., Leysath C.E., Miller-Randolph S., Zhang Y., Fattah R., Bugge T.H., Leppla S.H. Anthrax toxin protective antigen variants that selectively utilize either the CMG2 or TEM8 receptors for cellular uptake and tumor targeting. J. Biol. Chem., 2016, vol. 291, no. 42, pp. 22021–22029.

5. Chen Z., Moayeri M., Crown D., Emerson S., Gorshkova I., Schuck P., Leppla S.H., Purcell R.H. Novel chimpanzee/human monoclonal antibodies that neutralize anthrax lethal factor, and evidence for possible synergy with anti-protective antigen anti-body. Infect. Immun., 2009, vol. 77, pp. 3902–3908. doi: 10.1128/IAI.00200-09

6. Chen Z., Moayeri M., Purcell R. Monoclonal antibody therapies against anthrax. Toxins, 2011, vol. 3, pp. 1004–1019. doi: 10.3390/toxins3081004

7. Das D., Krantz B.A. Secondary structure preferences of the anthrax toxin protective antigen translocase. J. Mol. Biol., 2017, vol. 429, no. 5, pp. 753–762. doi: 10.1016/j.jmb.2017.01.015

8. Deu E. Proteases as antimalarial targets: strategies for genetic, chemical, and therapeutic validation. FEBS J., 2017, vol. 284, no. 16, pp. 2604–2628. doi: 10.1111/febs.14130

9. Dixon T.С., Meselson M., Guillemin J., Hanna P.C. Anthrax. N. Engl. J. Med., 1999, vol. 341, no. 11, pp. 815–826.

10. Dumas E.K., Garman L., Cuthbertson H., Charlton S., Hallis B., Engler R.J.M., Choudhari S., Picking W.D., James J.A., Farris A.D. Lethal factor antibodies contribute to lethal toxin neutralization in recipients of anthrax vaccine precipitated. Vaccine, 2017, vol. 35, no. 26, pp. 3416–3422. doi: 10.1016/j.vaccine.2017.05.006

11. Fabre L., Santelli E., Mountassif D., Donoghue A., Biswas A., Blunck R., Hanein D., Volkmann N., Liddington R., Rouiller I. Structure of anthrax lethal toxin prepore complex suggests a pathway for efficient cell entry. J. Gen. Physiol., 2016, vol. 148, no. 4, pp. 313–324. doi: 10.1085/jgp.201611617

12. Glinert I., Bar-David E., Sittner A., Weiss S., Schlomovitz J., Ben-Shmuel A., Mechaly A., Altboum Z., Kobiler D., Levy H. Revisiting the concept of targeting only Bacillus anthracis toxins as a treatment for anthrax. Antimicrob. Agents Chemother., 2016, vol. 60, no. 8, pp. 4878–4885. doi: 10.1128/AAC.00546-16

13. Goldberg A.B., Turk B.E. Inhibitors of the metalloproteinase anthrax lethal factor. Curr. Top. Med. Chem., 2016, vol. 16, no. 21, pp. 2350–2358.

14. Goldstein J.M., Lee J., Tang X., Boyer A.E., Barr J.R., Bagarozzi D.A. Jr, Quinn C.P. Phage display analysis of monoclonal anti-body binding to anthrax toxin lethal factor. Toxins (Basel), 2017, vol. 9, no. 7, pp. 221. doi: 10.3390/toxins9070221

15. Greig S.L. Obiltoxaximab: first global approval. Drugs, 2016, vol. 76, no. 7, pp. 823–830. doi: 10.1007/s40265-016-0577-0

16. Greither T., Wedler A., Rot S., Ke ß ler J., Kehlen A., Holzhausen H.J., Bache M., Würl P., Taubert H., Kappler M. CMG2 expression is an independent prognostic factor for soft tissue sarcoma patients. Int. J. Mol. Sci., 2017, vol. 18, no. 12: E2648. doi: 10.3390/ijms18122648

17. Hardes K., Becker G.L., Lu Y., Dahms S.O., Köhler S., Beyer W., Sandvig K., Yamamoto H., Lindberg I., Walz L., von Messling V., Than M.E., Garten W., Steinmetzer T. Novel furin inhibitors with potent anti-infectious activity. Chem. Med. Chem., 2015, vol. 10, no. 7, pp. 1218–1231. doi: 10.1002/cmdc.201500103

18. Hu K., Olsen B.R., Besschetnova T.Y. Cell autonomous ANTXR1-mediated regulation of extracellular matrix components in primary fibroblasts. Matrix Biol., 2017, vol. 62, pp. 105–114. doi: 10.1016/j.matbio.2016

19. Huang E., Pillai S.K., Bower W.A., Hendricks K.A., Guarnizo J.T., Hoyle J.D., Gorman S.E., Boyer A.E., Quinn C.P., Meaney-Delman D. Antitoxin treatment of inhalation anthrax: a systematic review. Health Secur., 2015, vol. 13, no. 6, pp. 365–377. doi: 10.1089/hs.2015.0032

20. Hughes J.M., Gerberding J.L. Anthrax bioterrorism: lessons learned and future directions. Emerg. Infect. Dis., 2002, vol. 8, no. 10, pp. 1013–1014. doi: 10.3201/eid0810.020466

21. Jeong S.Y., Martchenko M., Cohen S.N. Calpain-dependent cytoskeletal rearrangement exploited for anthrax toxin endocytosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2013, vol. 110, no. 42: E4007–E4015. doi: 10.1073/pnas.1316852110

22. Jia Z., Ackroyd C., Han T., Agrawal V., Liu Y., Christensen K., Dominy B. Effects from metal ion in tumor endothelial marker 8 and anthrax protective antigen: BioLayer Interferometry experiment and molecular dynamics simulation study. J. Comput. Chem., 2017, vol. 38, no. 15, pp. 1183–1190. doi: 10.1002/jcc.24768

23. Jiang J., Pentelute B.L., Collier R.J., Zhou Z.H. Atomic structure of anthrax protective antigen pore elucidates toxin translocation. Nature, 2015, vol. 521, no 7553, pp. 545–549.

24. Krantz B.A. Anthrax lethal toxin co-complexes are stabilized by contacts between adjacent lethal factors. J. Gen. Physiol., 2016, vol. 148, no. 4, pp. 273–275. doi: 10.1085/jgp. 201611681

25. Kummerfeldt E.C. Raxibacumab: potential role in the treatment of inhalational anthrax. Infect. Drug Resist., 2014, pp. 101–110. doi: 10.2147/IDR.S47305

26. Li L., Guo Q., Liu J., Zhang J., Yin Y., Dong D., Fu L., Xu J., Chen W. Recombinant HSA-CMG2 is a promising anthrax toxin inhibitor. Toxins (Basel), 2016, vol. 8, no. 1: E28. doi: 10.3390/toxins8010028

27. Little S.F., Novak J.M., Lowe J.R., Leppla S.Н., Singh Y., Klimpel K.R., Lidgerding B.C., Friedlander A.M. Characterization of lethal factor binding and cell receptor binding domains of protective antigen of Bacillus anthracis using monoclonal antibodies. Microbiology, 1996, vol. 142, pp. 707–715.

28. Liu C.C., Kanekiyo T., Roth B., Bu G. Tyrosine-based signal mediates LRP6 receptor endocytosis and desensitization of Wnt/ β-catenin pathway signaling. J. Biol. Chem., 2014, vol. 289, no. 40, pp. 27562–27570. doi: 10.1074/jbc.M113.533927

29. Liu S., Zhang Y., Hoover B., Leppla S.H. The receptors that mediate the direct lethality of anthrax toxin. Toxins (Basel), 2012, vol. 5, no. 1, pp. 1–8. doi: 10.3390/toxins5010001

30. Machen A.J., Akkaladevi N., Trecazzi C., O’Neil P.T., Mukherjee S., Qi Y., Dillard R., Im W., Gogol E.P., White T.A., Fisher M.T. Asymmetric Cryo-EM Structure of Anthrax Toxin Protective Antigen Pore with Lethal Factor N-Terminal Domain. Toxins (Basel), 2017, vol. 9, no. 10: E298. doi: 10.3390/toxins9100298

31. Maize K.M., Kurbanov E.K., De La Mora-Rey T., Geders T.W., Hwang D.J., Walters M.A., Johnson R.L., Amin E.A., Finzel B.C. Anthrax toxin lethal factor domain 3 is highly mobile and responsive to ligand binding. Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr., 2014, vol. 70 (Pt. 11), pp. 2813–2822. doi: 10.1107/S1399004714018161

32. Martchenko M., Jeong S.Y., Cohen S.N. Heterodimeric integrin complexes containing beta1-integrin promote internalization and lethality of anthrax toxin. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 2010, vol. 107, no. 35, pp. 15583–15588. doi: 10.1073/pnas.1010145107

33. Mechaly A., Levy H., Epstein E., Rosenfeld R., Marcus H., Ben-Arie E. A novel mechanism for antibody – based anthrax toxin neutralization: inhibition of prepore-to-pore conversion. J. Biol. Chem., 2012, vol. 287, no. 39, pp. 32665–32673. doi: 10.1074/jbc.M112.400473

34. Mogridge J., Cunningham K., Lacy D.B., Mourez M., Collier R.J. The lethal and edema factors of anthrax toxin bind only to oligomeric forms of the protective antigen. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, vol. 99, no. 10, pp. 7045–7048. doi: 10.1073/pnas.052160199

35. Nestorovich E.M., Bezrukov S.M. Designing inhibitors of anthrax toxin. Expert Opin. Drug. Discov., 2014, vol. 9, no. 3, pp. 299–318. doi: 10.1517/17460441.2014.877884

36. Petosa C., Collier R.J., Klimpel K.R., Leppla S.H., Liddington R.C. Crystal structure of the anthrax toxin protective antigen. Nature, 1997, vol. 385, no. 6619, pp. 833–838.

37. Rawlings N.D. Bacterial calpains and the evolution of the calpain (C2) family of peptidases. Biol. Direct., 2015, vol. 10, p. 66. doi: 10.1186/s13062-015-0095-0

38. Rubert Pérez C., L ó pez-Pérez D., Chmielewski J., Lipton M. Small molecule inhibitors of anthrax toxin-induced cytotoxicity targeted against protective antigen. Chem. Biol. Drug Des., 2012, vol. 79, no. 3, pp. 260–269. doi: 10.1111/j.1747-0285.2011.01285.x

39. Rubinson L., Corey A., Hanfling D. Estimation of time period for effective human inhalational anthrax treatment including antitoxin therapy. PLoS Curr., 2017, vol. 9. doi: 10.1371/currents.outbreaks.7896c43f69838f17ce1c2c372e79d55d

40. Schneemann A., Manchester M. Anti-toxin antibodies in prophylaxis and treatment of inhalation anthrax. Future Microbiol., 2009, vol. 4, pp. 35–43. doi: 10.2217/17460913.4.1.35

41. Scobie H.M., Thomas D., Marlett J.M., Destito G., Wigelsworth D.J., Collier R.J., Young J.A., Manchester M. A soluble receptor decoy protects rats against anthrax lethal toxin challenge. J. Infect. Dis., 2005, vol. 192, no. 6, pp. 1047–1051.

42. Thomas D., Naughton J., Cote C., Welkos S., Manchester M., Young J.A. Delayed toxicity associated with soluble anthrax toxin receptor decoy-Ig fusion protein treatment. PLoS One, 2012, vol. 7, no. 4: e34611. doi: 10.1371/journal.pone.0034611

43. Van der Goot G., Young J.A. Receptors of anthrax toxin and cell entry. Mol. Aspects Med., 2009, vol. 30, no. 6, pp. 406–412. doi: 10.1016/j.mam.2009.08.007

44. Zakowska D., Bartoszcze M., Niemcewicz M., Bielawska-Drózd A., Kocik J. New aspects of the infection mechanisms of Bacillus anthracis. Ann. Agric. Environ. Med., 2012, vol. 19, no. 4, pp. 613–618.


Дополнительные файлы

1. СОВРЕМЕННОЕ ПОНИМАНИЕ ОРГАНИЗАЦИИ МОЛЕКУЛ ТОКСИНОВ СИБИРСКОЙ ЯЗВЫ И ПОДХОДЫ К БЛОКИРОВАНИЮ ИХ ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
Тема протективный антиген, летальный фактор, отечный фактор, токсин, иммунопатогенез
Тип Анализ данных
Скачать (14KB)    
Метаданные
2. титульный лист
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (14KB)    
Метаданные
3. Резюме
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (16KB)    
Метаданные
4. Рисунки названия и объяснения
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (16KB)    
Метаданные
5. Рисунок 1 Атомная модель поры ПА
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (453KB)    
Метаданные
6. Рисунок 2 Механизм сборки и трансляции летального токсина
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (99KB)    
Метаданные
7. Рисунок 3 Предполагаемая модель опосредованного кальпаином эндоцитоза ПА
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (76KB)    
Метаданные
8. Рисунок 4 Структура ЛФ
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (161KB)    
Метаданные
9. Рисунок 5 Структура ОФ
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (266KB)    
Метаданные
10. Рисунок 6 Схематическая модель сборки и проявления активности токсинов B.anthracis
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (158KB)    
Метаданные
11. Литература
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (19KB)    
Метаданные
12. Подписи авторов
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (176KB)    
Метаданные

Для цитирования:


Фирстова В.В., Шемякин И.Г., Дятлов И.А. Современное понимание организации молекул токсинов сибирской язвы и подходы к блокированию их цитотоксического действия. Инфекция и иммунитет. 2019;9(5-6):639-647. https://doi.org/10.15789/2220-7619-2019-5-6-639-647

For citation:


Firstova V.V., Shemyakin I.G., Dyatlov I.A. Current understanding of Bacillus anthracis toxin molecules organization and approaches for blocking their cytotoxic action. Russian Journal of Infection and Immunity. 2019;9(5-6):639-647. (In Russ.) https://doi.org/10.15789/2220-7619-2019-5-6-639-647

Просмотров: 50


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2220-7619 (Print)
ISSN 2313-7398 (Online)