Селекция клеток в тимусе и гомеостатическая пролиферация клеток на периферии при инфекционных процессах

Несомненно, что взаимодействия между инфекционными агентами и макроорганизмом носят сложнейший, до конца еще не изученный характер. Это в первую очередь касается механизмов хронизации инфекционного процесса. Острая инфекция протекает с характеристиками первичного иммунного ответа с проявлением всех его классических фаз, каждая из которых проявляется в виде стадий клинической картины данной конкретной инфекции, со спецификой начала заболевания и последующего выздоровления. Весь процесс формирования иммунного ответа к инфекционному агенту протекает в периферических лимфоидных органах и тканях иммунной системы. В отношении участия иммунной системы в инфекционном процессе, ее роли в данном процессе, остаются, по-видимому, два основных нерешенных вопроса. Каковы механизмы гибели организма в случае острого инфекционного процесса? В чем здесь «вина» иммунной системы? В ее неполноценности или в резком подавлении ее функций, индуцированном агентом, когда она «не успевает» сформировать достаточной силы иммунный ответ? Пока ответа, очевидно, нет. Второй вопрос касается механизмов хронизации инфекционного процесса, хронического течения заболевания. Полученные литературные данные свидетельствуют об интимнейшем вовлечении в инфекционный процесс центрального органа иммунной системы — тимуса, главная функция которого заключается в формировании в организме центральной иммунной толерантности к собственным антигенам, которая осуществляется с помощью процессов позитивной и негативной селекции Т-клеток. Оказалось, что при ряде изученных инфекций под влиянием инфекционного агента, проникшего в тимус, происходят нарушения этих интимных процессов, которые реализуются формированием частичной толерантности к возбудителю и аутоиммунной реактивности. И эти процессы еще усугубляются гомеостатической пролиферацией, в индукции которой также принимает участие инфекционный агент. В обоих случаях это обуславливает снижение выраженности иммунного ответа к данному возбудителю, отягощенного появлением аутоиммунных реакций.

1. Козлов В.А. Гомеостатическая пролиферация как основа неизбежного формирования тотального иммунодефицита // Медицинская иммунология. 2014. Т. 16, № 5. С. 403–408. doi: 10.15789/1563-0625-2014-5-403-408

2. Козлов В.А. Директивная фаза иммунного ответа в проблеме регуляции // Методологические аспекты современной иммунологии. Новосибирск: Наука, 1991. C. 45–51.

3. Козлов В.А. Клетки-супрессоры — основа иммунопатогенеза атеросклероза // Атеросклероз. 2015. Т. 11, № 2. С. 37–42. doi: 10.15789/1563-0625-2016-1-7-14

4. Козлов В.А. Клетки-супрессоры — основа иммунопатогенеза аутоиммунных заболеваний // Медицинская иммунология. 2016. Т. 18, № 1. С. 7–15. doi: 10.15789/1563-0625-2016-1-7-14

5. Козлов В.А. Клетки-супрессоры — основа иммунопатогенеза онкозаболеваний // Вопросы онкологии. 2016. № 3. С. 390–396.

6. Козлов В.А., Демина Д.В. Регуляторные клетки-супрессоры в иммунопатогенгезе аллергических заболеваний // Иммунология. 2017. Т. 38, № 6. С. 327–336. doi: 10.18821/0206-4952-2017-38-6-327-336

7. Atarashi K., Tanoue T., Oshima K., Suda W., Nagano Y., Nishikawa H., Fukuda S., Saito T., Narushima S., Hase K., Kim S., Fritz J.V., Wilmes P., Ueha S., Matsushima K., Ohno H., Olle B., Sakaguchi S., Taniguchi T., Morita H., Hattori M., Honda K. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature, 2013, vol. 500, no. 7461, pp. 232–236. doi: 10.1038/nature12331

8. Bomoto A., Kehn P.J., Shevach E.M. Premature escape of double-positive thymocytes to the periphery of young mice. J. Immunol., 1994, vol. 152, pp. 1509–1518.

9. Bonasio R., Scimone M.L., Schaerli P., Grabie N., Lichtman A.H., von Andrian U.H. Clonal deletion of thymocytes by circulating dendritic cells homing to the thymus. Nat. Immunol., 2006, vol. 7, pp. 1092–1100. doi: 10.1038/ni1385

10. Cotta-de-Almeida V., Bonomo A., Mendes-da-Cruz D.A., Riederer I., de Meis J., Lima-Quaresma K.R.F., Vieira-de-Abreu A., Villa-Verde D.M.S., Savino W. Trypanosoma cruzi infection modulates intrathymic contents of Extracellular matrix ligand and receptors and alters thymocyte Migration. Eur. J. Immunol., 2003, vol. 33, pp. 2439–2448. doi: 10.1002/eji.200323860

11. Donskoy E., Goldschneider I. Two developmentally distinct populations of dendritic cells inha-bit mouse thymus: demonstration by differential importation of hematogenous precursors under steady state conditions. J. Immunol., 2003, vol. 170, no. 7, pp. 3514–3521. doi: 10.4049/jimmunol.170.7.3514

12. Enouz S., Carrie L., Merkler D., Bevan M.J., Zehn D. Autoreactive T cells bypass negative selection and respond to self-antigen stimulation during infection. J. Exp. Med., 2012, vol. 209, no. 10, pp. 1769–1779. doi: 10.1084/jem.20120905

13. Ernst B., Lee D.S., Chang J.M., Sprent J., Surh C.D. The peptide ligands mediating positive selection in the hymus control T cell survival and homeostatic proliferation in the periphery. Immunity, 1999, vol. 11, no. 2, pp. 173–181.

14. Fulton R.B., Meyerholz D.K., Varga S.M. Foxp3+ CD4 Regulatory T cells limit pulmonary immunopathology by modulating the CD8 T cell response during respiratory syncytial virus infection. J. Immunol., 2010, vol. 185, no. 4, pp. 2382–2392. doi: 10.4049/jimmunol.1000423

15. Gonzalez F.B., Calmon-Hamaty F., Cordeiro S.N.S., Bussy R.F., Spinelli S.V., D’Attilio L., Bottasso O., Savino W., Cotta-de-Almedia V., Villar S.R., Perez A.R. Trypanosoma cruzi experimental infection impacts on the thymic Regulatory N cell compartment. PLoS Negl. Trop. Dis., 2016, vol. 10, no. 1, pp. 1–21. doi: 10.1371/journal.pntd.0004285

16. Hadeiba H., Butcher E.C. Thymus-homing dendritic cells in central tolerance. Eur. J. Immunol., 2013, vol. 43, no. 6, pp. 1425–1429. doi: 10.1002/eji.201243192

17. Hadeida H., Lahl K., Edalati A., Oderup C., Habtezion A., Pachynski R., Nguyen L., Ghodsi A., Adler S., Butcher E.C. Plasmacytoid dendritic cells transport peripheral antigens to the Thymus to promote central tolerance. Immunol., 2012, vol. 36, no. 3, pp. 438–450. doi: 10.1016/j.immuni.2012.01.017

18. Hale J.S., Fink P.J. Back to the thymus: peripheral T cells come home. Immunol. Cell. Biol., 2009, vol. 87, no. 1, pp. 58–64. doi: 10.1038/icb.2008.87

19. Jaidane H., San é F., Hiar R., Goffard A., Gharbi J., Geenen V., Hober D. Immunology in the clinic review series; focus on type 1 diabetes and viruses: enterovirus, thymus and type 1 diabetes pathogenesis. Clin. Exp. Immunol., 2012, vol. 168, no. 1, pp. 39–46. doi: 10.1111/j.1365-2249.2011.04558.x.

20. Korostoff J.M., Nakada M.T., Faas S.J., Blank K.J., Gaulton G.N. Neonatal exposure to thymotropic gross murine leukemia virus Induces virus-specific immunological nonresponsiveness. J. Exp. Med., 1990, vol. 172, no. 6, pp. 1765–1775.

21. Lamontagne L., Jolicoeur P. Low-virulent mouse viruses exhibiting various tropisms in macrophages, T and B cell subpopulations, and thymus stromal cells. Lab. Anim. Sci., 1994, vol. 44, no. 1, pp. 17–24.

22. Leake I. Gut microbiota: selecting Clostridia strains that induce TREG cells from gut microbiota. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2013, vol. 10, no. 9, p. 504. doi: 10.1038/nrgastro.2013.139

23. Mendes-da-Cruz D.A., Silva J.S., Cotta-de-Almeida V., Savino W. Altered thymocyte migration during experimental acute Trypanosoma cruzi infection: combined role of fibronectin and the chemokines CXCL12 and CCL4. Eur. J. Immunol., 2006, vol. 36, no. 6, pp. 1486–1493. doi: 10.1002/eji.200535629

24. Michaux H., Martens H., Jaidane H., Halouani A., Hober D., Geenen V. How does thymus infection by coxsackievirus contribute to the pathogenesis of type 1 diabetes? Frontiers in Immunol., 2015, vol. 6, pp. 338–343. doi: 10.3389/fimmu.2015.00338

25. Milich D.R., Jones J.E., Hughes J.L., Price J., Raney A.K., McLachlan A. Is function of the secreted hepatitis B e antigen to induce immunologic tolerance in utero? Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, vol. 87, no. 17, pp. 6599–6603.

26. Morrot A., Terra-Granado E., Perez A.R., Silva-Barbosa S.D., Milicevic N.M., Farias-de-Oliveira D.A., Berbert L.R., De Meis J., Takiya C.M., Beloscar J., Wang X., Kont V., Peterson P., Bottasso O., Savino W. Chagasic thymic atrophy does not affect negative selection but results in the export of activated CD4+CD8+ T cells in severe forms of human disease. PLoS Negl. Trop. Dis., 2011, vol. 5, no. 8: e1268. doi: 10.1371/journal.pntd.0001268

27. Nascimbeni M., Pol S., Saunier B. Distinct CD4+CD8+ double-positive T cells in the blood and liver of patients during chronic hepatitis B and C. PLoS One, 2011, vol. 6, no. 5: e20145. doi: 10.1371/journal.pone.0020145

28. Nobrega C., Roque S., Nunes-Alves C., Coelho A., Medeiros I., Castro A.G., Appelberg R., Correira-Neves M. Dissemination of Mycobacteria to the thymus renders newly generated T cells tolerant to the invading pathogen. J. Immunol., 2010, vol. 184, pp. 351–358. doi: 10.4049/jimmunol.0902152

29. Nunes-Alves C., Nobrega C., Behar S.M., Correia-Neves M. Tolerance has its limits: how the thymus copes with infection. Trends Immunol., 2013, vol. 34, no. 10, pp. 502–510. doi: 10.1016/j.it.2013.06.004

30. Perez A.R., Berbert L.R., Lepletier A., Revelli S., Bottasso O., Silva-Barbosa S.D., Savino W. TNF-α is involved in the abnormal thymocyte migration during experimental trypanosoma cruzi infection and favor the export of immature cells. PLoS One, 2012, vol. 7, no. 3: e34360. doi: 10.1371/journal.pone.0034360

31. Richards D.M., Delacher M., Goldfarb Y., Kagebein D., Hofer A.-C., Abramson J., Feuerer M. Treg cell differentiation: from thymus to peripheral tissue. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci., 2015, vol. 136, pp. 175–205. doi: 10.1016/bs.pmbts.2015.07.014

32. Rogers M.C., Lamens K.D., Shafagati N., Johnson M., Oury T.D., Joyce S., Williams J.V. CD4+ regulatory T cells exert differential functions during early and late stages of the immune response to respiratory viruses. J. Immunol., 2018, vol. 201, no. 4, pp. 1253–1266. doi: 10.4049/jimmunol.1800096

33. Savino W., Leite-de-Moraes M.C., Hontebeyrie-Joskowicz M, Dardenne M. Studies on thymus in Chagas’disease. I. Changes in the thymic microenvironment in mice acutely infected with Trypanosoma cruzi. Eur. J. Immunol., 1989, vol. 19, no. 9, pp. 1727–1733. doi: 10.1002/eji.1830190930

34. Savino W., Villa-Verde D.M., Mendes-da-Cruz D.A., Silva-Monteiro E., Perez A.R., Aoki Mdel P., Bottasso O., Gui ñ az ú N., Silva-Barbosa S.D., Gea S. Cytokines and cell adhesion receptor in the regulation of immunity to Trypanosoma cruzi. Cytokine Growth Factor Rev., 2007, vol. 18, no. 1–2, pp. 107–124. doi: 10.1016/j.cytogfr.2007.01.010

35. Silva-Monteiro E., Lorenzato L.R., Nihei O.K., Junqueira M., Rabinovich G.A., Hsu D.K., Liu F.-T., Savino W., Chammas R., Villa-Verde D.M.S. Altered expression of galectin-3 induces cortical thymocyte depletion and premature exit of immature thymocytes during Trypanaosoma cruzi infection. Am. J. Pathol., 2007, vol. 170, no. 2, pp. 546–556. doi: 10.2353/ajpath.2007.060389

36. Stephen-Victor E., Karnam A., Fontaine T., Beauvais A., Das M., Hegde P., Prakhar P., Holla S., Balaji K.N., Kaveri S.V., Latg é J.P., Aimanianda V., Bayry J. Aspergillus fumigatus cell wall α-(1,3)-glucan stimulates regulatory T-cell polarization by inducing PD-L1 expression on human dendritic cells. J. Infect. Dis., 2017, vol. 216, no. 10, pp. 1281–1294. doi: 10.1093/infdis/jix469

37. Stevens C.E., Beasley R.P., Tsui J., Lee W.C. Vertical transmission of hepatitis B antigen in Taiwan. N. Engl. J. Med., 1975, vol. 292, no. 15, pp. 771–774. doi: 10.1056/NEJM197504102921503

38. Takada H., Takayanag H. The mechanisms of T cell selection in the thymus. Trends Immunol., 2017, vol. 38, no. 11, pp. 805–816. doi: 10.1016/j.it.2017.07.010

39. Thiault N., Darrigues J., Adoue V., Gros M., Binet B., Perals C., Leobon B., Fazilleau N., Joffre O.P., Robey E.A., van Meerwijk J.P., Romagnoli P. Peripheral regulatory T lymphocytes recirculating to the thymus suppress the development of their precursors. Nat. Immunol., 2015, vol. 16, no. 6, pp. 628–634. doi: 10.1038/ni.3150.

40. Wang J., Cardoso R., Marreros N., M ü ller N., Lundstr ö m-Stadelmann B., Siffert M., Vuitton D.A., Bou é F., Lin R., Wen H., Gottstein B. Foxp3+ Tregs 1 as a potential target for immunotherapy against primary infection with Echinococcus multilocularis eggs. Infect. Immun., 2018, vol. 86, iss. 10: e00542-18. doi: 10.1128/IAI.00542-18

41. Weiss L., Roux A., Garcia S., Demouchy C., Haeffner-Cavaillon N., Kazatchkine M.D., Gougeon M.L. Persistent expansion, in a Human immunodeficiency virus-infected person, of Vβ-restricted CD4+CD8+ T lymphocytes that express cytotoxicityassociated molecules and are committed to produce interferon-γ and tumor necrosis factor-α. J. Infect. Dis., 1998, vol. 178, iss. 4, pp. 1158–1162. doi: 10.1086/515674