Preview

Инфекция и иммунитет

Расширенный поиск

ПРОТЕКТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ГРИППОЗНОЙ ИНФЕКЦИИ

https://doi.org/10.15789/2220-7619-2018-2-195-200

Полный текст:

Аннотация

Грипп является острой респираторной вирусной инфекцией, представляющей важную проблему для здравоохранения. Ежегодно грипп вызывает эпидемии, приводящие к  повышению заболеваемости и смертности во всех регионах земного шара. Благодаря  сегментарной организации генома и низкой точности его репликации вирус гриппа способен к ускользанию от иммунного ответа хозяина (антигенный дрейф), а также к селекции лекарственно-устойчивых вариантов. Это вызывает необходимость постоянного  мониторинга за чувствительностью вирусных изолятов к противовирусным препаратам и  разработке новых этиотропных противовирусных средств, имеющих альтернативные мишени и механизмы активности. Целью настоящего исследования была характеристика новых  производных аминобензимидазола как протективных средств при летальной гриппозной  инфекции у белых мышей. Эффективность соединений была оценена по их способности  снижать специфическую смертность животных в ходе летальной гриппозной пневмонии,  вызванной вирусом гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1), повышать продолжительность жизни  животных, а также нормализовать морфологическую структуру ткани легких по сравнению с  группой плацебо. Для всех изученных соединений было показано снижение  специфической смертности животных (от 20 до 60%). При этом препарат сравнения  (осельтамивир фосфат) снижал смертность мышей на 80%. Наибольшие показатели  протективной активности имело производное бензимидазола 2519, применение которого  снижало гибель животных на 60% и повышало среднюю продолжительность их жизни на 1,6 сут по сравнению с контрольной группой. Морфологический анализ показал, что активность  производного 2519 проявлялась в нормализации морфологической структуры ткани легких в ходе  гриппозной пневмонии. На 5 сут после инфицирования клетки бронхиального  эпителия выглядели сохранными, в отличие от разрушенных клеток с многочисленными  вирусными включениями у контрольных животных. Сами очаги воспаления занимали  меньшую по сравнению с контролем площадь. При этом корреляция между ранее  полученными данными о вирусингибирующем действии этих соединений in vitro и данными,  полученными на животных, отсутствовала. Это позволяет говорить о том, что несмотря на  наличие прямой противовирусной активности, выявляемой в опытах in vitro, протективные  свойства изученных аминобензимидазолов на животных обусловлены, помимо этиотропного  эффекта, другими, патогенетическими, факторами. Таким образом, аминопроизводные  бензимидазола следует рассматривать как соединения, перспективные для дальнейшей разработки и внедрения в качестве противогриппозных средств.

Об авторах

В. В. Зарубаев
ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера
Россия

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории экспериментальной вирусологии  ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, Санкт-Петербург, Россия

197101, Россия, Санкт-Петербург, ул. Мира, 14

Тел.: 8 (911) 928-04-95 Факс: 8 (812) 233-20-92



С. В. Васильева
ФГБУН Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН
Россия

к.х.н., научный сотрудник лаборатории химии нуклеиновых кислот ИХБФМ СО РАН, г. Новосибирск, Россия



Я. Л. Есаулкова
Санкт-Петербургский государственный университет
Россия

студентка, Санкт-Петербургский Государственный Университет, Санкт-Петербург, Россия



А. В. Гаршинина
ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера
Россия

научный сотрудник лаборатории экспериментальной вирусологии ФБУН НИИ  эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, Санкт-Петербург, Россия



В. М. Вепринцева
ФГБОУ ВО Санкт-Петербургская ветеринарная академия
Россия

студентка, ФГБОУ ВО СПбГАВМ, Санкт-Петербург, Россия



А. В. Галочкина
ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера
Россия

к.б.н., младший научный сотрудник лаборатории экспериментальной вирусологии ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, Санкт-Петербург, Россия



Е. С. Процак
ГБОУ ВПО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова МЗ РФ
Россия

студент, ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург, Россия



И. В. Теселкин
ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный технологический институт (Технический университет)
Россия

студент, Санкт-Петербургский государственный технологический институт  (Технический университет), Санкт-Петербург, Россия



А. С. Морковник
Южный федеральный университет
Россия

д.х.н., зав. лабораторией органического синтеза, Южный федеральный  университет, г. Ростов-на-Дону, Россия



Л. Н. Диваева
Южный федеральный университет
Россия

д.х.н., зав. лабораторией органического синтеза, Южный федеральный  университет, г. Ростов-на-Дону, Россия



И. Н. Лаврентьева
ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера
Россия

д.б.н., зав. лабораторией экспериментальной вирусологии ФБУН НИИ  эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, Санкт-Петербург, Россия



Список литературы

1. Abed Y., Goyette N., Boivin G. Generation and characterization of recombinant influenza A (H1N1) viruses harboring amantadine resistance mutations. Antimicrob. Agents Chemother., 2005, vol. 49, no. 2, pp. 556–559. doi: 10.1128/AAC.49.2.556-559.2005

2. Akhtar W., Khan M.F., Verma G., Shaquiquzzaman M., Rizvi M.A., Mehdi S.H., Akhter M., Alam M.M. Therapeutic evolution of benzimidazole derivatives in the last quinquennial period. Eur. J. Med. Chem., 2017, vol. 126, pp. 705–753. doi: 10.1016/j.ejmech.2016.12.010

3. Beesu M., Caruso G., Salyer A.C., Shukla N.M., Khetani K.K., Smith L.J., Fox L.M., Tanji H., Ohto U., Shimizu T., David S.A. Identification of a human toll-like receptor (TLR) 8-specific agonist and a functional pan-TLR inhibitor in 2-aminoimidazoles. J. Med. Chem., 2016, vol. 59, no. 7, pp. 3311–3330. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b00023

4. Cady S.D., Schmidt-Rohr K., Wang J., Soto C.S., Degrado W.F., Hong M. Structure of the amantadine binding site of influenza M2 proton channels in lipid bilayers. Nature, 2010, vol. 463, pp. 689–692. doi: 10.1038/nature08722

5. Cichero E., Tonelli M., Novelli F., Tasso B., Delogu I., Loddo R., Bruno O., Fossa P. Benzimidazole-based derivatives as privileged scaffold developed for the treatment of the RSV infection: a computational study exploring the potency and cytotoxicity profiles. J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2017, vol. 32, no. 1, pp. 375–402. doi: 10.1080/14756366.2016.1256881

6. Fiore A.E., Shay D.K., Broder K., Iskander J.K., Uyeki T.M., Mootrey G., Bresee J.S., Cox N.J. Prevention and control of influenza recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2008. MMWR Recomm. Rep., 2008, vol. 57, pp. 1–60.

7. Hurt A.C. The epidemiology and spread of drug resistant human influenza viruses. Curr. Opin. Virol., 2014, vol. 8, pp. 22–29. doi: 10.1016/j.coviro.2014.04.009

8. Ikematsu H., Kawai N., Iwaki N., Kashiwagi S. In vitro neuraminidase inhibitory activity of four neuraminidase inhibitors against clinical isolates of the influenza virus circulating in the Japanese 2013–2014 season. J. Infect. Chemother., 2015, vol. 21, iss. 9, pp. 634–638. doi: 10.1016/j.jiac.2015.05.004

9. Keri R.S., Hiremathad A., Budagumpi S., Nagaraja B.M. Comprehensive review in current developments of benzimidazole-based medicinal chemistry. Chem. Biol. Drug Des., 2015, vol. 86, iss. 1, pp. 19–65. doi: 10.1111/cbdd.12462

10. Kharitonova M.I., Denisova A.O., Andronova V.L., Kayushin A.L., Konstantinova I.D., Kotovskaya S.K., Galegov G.A., Charushin V.N., Miroshnikov A.I. New modified 2- aminobenzimidazole nucleosides: Synthesis and evaluation of their activity against herpes simplex virus type 1. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2017, vol. 27, iss. 11, pp. 2484–2487. doi: 10.1016/j.bmcl.2017.03.100

11. Kim M.K., Shin H., Park K.S., Kim H., Park J., Kim K., Nam J., Choo H., Chong Y. Benzimidazole derivatives as potent JAK1-selective inhibitors. J. Med. Chem., 2015, vol. 58, no. 18, pp. 7596–7602. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b01263

12. Lee S.M., Yen H.L. Targeting the host or the virus: current and novel concepts for antiviral approaches against influenza virus infection. Antiviral Res., 2012, vol. 96, iss. 3, pp. 391–404. doi: 10.1016/j.antiviral.2012.09.013

13. Pécheur E.I., Borisevich V., Halfmann P., Morrey J.D., Smee D.F., Prichard M., Mire C.E., Kawaoka Y., Geisbert T.W., Polyak S.J. The synthetic antiviral drug arbidol inhibits globally prevalent pathogenic viruses. J. Virol., 2016, vol. 90, no. 6, pp. 3086–3092. doi: 10.1128/JVI.02077-15

14. Samson M., Pizzorno A., Abed Y., Boivin G. Influenza virus resistance to neuraminidase inhibitors. Antiviral Res., 2013, vol. 98, iss. 2, pp. 174–185. doi: 10.1016/j.antiviral.2013.03.014

15. Scholtissek C., Quack G., Klenk H.D., Webster R.G. How to overcome resistance of influenza A viruses against adamantane derivatives. Antiviral Res., 1998, vol. 37, iss. 2, pp. 83–95. doi: 10.1016/S0166-3542(97)00061-2

16. Torriani F.J., Rodriguez-Torres M., Rockstroh J.K., Lissen E., Gonzalez-García J., Lazzarin A., Carosi G., Sasadeusz J., Katlama C., Montaner J., Sette H.Jr., Passe S., De Pamphilis J., Duff F., Schrenk U.M., Dieterich D.T., APRICOT Study Group. Peginterferon Alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N. Engl. J. Med., 2004, vol. 351, pp. 438–450. doi: 10.1056/NEJMoa040842

17. Webster R.G., Govorkova E.A. Continuing challenges in influenza. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2014, vol. 1323, 115–139. doi: 10.1111/nyas.12462

18. Zarubaev V.V., Morkovnik A.S., Divaeva L.N., Karpinskaya L.A., Borodkin G.S. Tautomeric and non-tautomeric N-substituted 2-iminobenzimidazolines as new lead compounds for the design of anti-influenza drugs: an in vitro study. Bioorg. Med. Chem., 2016, vol. 24, iss. 22, pp. 5796–5803. doi: 10.1016/j.bmc.2016.09.036


Для цитирования:


Зарубаев В.В., Васильева С.В., Есаулкова Я.Л., Гаршинина А.В., Вепринцева В.М., Галочкина А.В., Процак Е.С., Теселкин И.В., Морковник А.С., Диваева Л.Н., Лаврентьева И.Н. ПРОТЕКТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ГРИППОЗНОЙ ИНФЕКЦИИ. Инфекция и иммунитет. 2018;8(2):195-200. https://doi.org/10.15789/2220-7619-2018-2-195-200

For citation:


Zarubaev V.V., Vasilieva S.V., Esaulkova Y.L., Garshinina A.V., Veprintseva V.M., Galochkina A.V., Protsak Y.S., Teselkin I.V., Morkovnik A.S., Divaeva L.N., Lavrentieva I.N. PROTECTIVE ACTIVITY OF NOVEL BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AT EXPERIMENTAL INFLUENZA INFECTION. Russian Journal of Infection and Immunity. 2018;8(2):195-200. (In Russ.) https://doi.org/10.15789/2220-7619-2018-2-195-200

Просмотров: 171


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2220-7619 (Print)
ISSN 2313-7398 (Online)