Preview

Инфекция и иммунитет

Расширенный поиск

Особенности иммунного ответа на гриппозную инфекцию у животных, вакцинированных универсальной вакциной

https://doi.org/10.15789/2220-7619-2019-3-4-485-494

Полный текст:

Аннотация

Создание кросс-реактивных вакцин, то есть вакцин, направленных на все субтипы вирусов гриппа А человека — это одна из приоритетных задач современной вакцинологии. Такого рода вакцины будут, в первую очередь, востребованы в предпандемический период и, кроме того, могут быть использованы для праймирования определенных категорий населении перед вакцинацией традиционными вакцинами из штаммов вирусов, актуальных в соответствующем эпидемическом сезоне. В отличие от традиционных вакцин универсальные не индуцируют стерилизующий иммунитет, но существенно снижают манифестацию инфекции и вероятность развития осложнений. Цель настоящей работы заключалась в оценке особенностей иммунного ответа экспериментальных животных, праймированных кандидатной универсальной вакциной, на последую щую сублетальную инфекцию вирусом гриппа. Мышей иммунизировали интраназально рекомбинантным белком FlgH2-2-4M2e, содержащим консервативные пептиды двух белков вируса гриппа А: эктодомен белка М2 и аминокислотную последовательность 76–130 второй субъединицы гемагглютинина (НА2), генетически связанные с бактериальным белком флагеллином — лигандом Toll-подобных рецепторов пятого типа (TLR5). Мыши контрольной группы получали вместо кандидатной вакцины физраствор. Через 2 недели после иммунизации мыши обеих групп были заражены сублетальной дозой вируса гриппа АН3N2 А/ Aichi/2/68. Через 2 недели после иммунизации и 1 месяц после заражения в сыворотках крови и смывах бронхоальвеолярных лаважей (БАЛ) были определены уровни иммуноглобулинов G и А. В легких определяли процентное содержание клеток CD4+ и CD4Tem (CD44+CD62L–), секретирующих цитокины TNFα, IFNγ, IL-2. На сублетальное заражение вирусом гриппа иммунизированные ранее мыши отвечали незначительной потерей массы тела, по сравнению с мышами контрольной группы, и более выраженной продукцией IgG и IgА в сыворотках крови и в смывах БАЛ как к пептидам, входящим в состав вакцинного препарата (М2е и аа76-130 НА2), так и к цельному вирусу гриппа А/Aichi/2/68. Количество CD4+ Т-клеток, секретирующих цитокины TNFα и/или IL-2 у иммунизированных мышей, значительно превосходили аналогичные пулы Т-клеток у неиммунизированных животных после заражения. Это относилось как к общим CD4+, так и к эффекторным Т-клеткам памяти. Именно CD4+ Т-клеткам памяти, по литературным данным, принадлежит ключевая роль в прайм-буст механизме действия вакцин и гетеросубтипоспецифическом иммунном ответе. В настоящем исследовании показан праймирующий эффект рекомбинантной кросс-протективной вакцины.

Об авторах

Л. М. Цыбалова
ФГБУ НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева МЗ РФ
Россия

д.м.н., руководитель отдела вакцинологии, зав. лабораторией гриппозных вакцин, советник директора,

197376, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, 15/17



Л. А. Степанова
ФГБУ НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева МЗ РФ
Россия

к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории гриппозных вакцин,

Санкт-Петербург



М. А. Шуклина
ФГБУ НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева МЗ РФ

младший научный сотрудник лаборатории гриппозных вакцин,

Санкт-Петербург



А. В. Коротков
ФГБУ НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева МЗ РФ
Россия

научный сотрудник лаборатории гриппозных вакцин,

Санкт-Петербург



М. В. Зайцева
ФГБУ НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева МЗ РФ
Россия

младший научный сотрудник лаборатории гриппозных вакцин,

Санкт-Петербург



В. И. Грищенко
ФГБУ НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева МЗ РФ
Россия

младший научный лаборатории гриппозных вакцин,

Санкт-Петербург



Р. Ю. Котляров
Институт биоинженерии, ФГУ Федеральный исследовательский центр «Фундаментальные основы биотехнологии» Российской академии наук
Россия

к.б.н., научный сотрудник отдела молекулярной биологии микроорганизмов отдела молекулярной биологии,

Москва



Список литературы

1. Степанова Л.А., Котляров Р.Ю., Шуклина М.А., Блохина Е.А., Сергеева М.В., Потапчук М.В., Ковалева А.А., Равин Н.В., Цыбалова Л.М. Влияние порядка присоединения фрагментов НА2 и М2е вирусов гриппа A к флагеллину на свойства рекомбинантных белков // Acta Naturae. 2018. Т. 10, № 1 (36). C. 90–100.

2. Atsmon J., Caraco Y., Ziv-Sefer S., Shaikevich D., Abramov E., Volokhov I., Bruzil S., Haima K.Y., Gottlieb T., Ben-Yedidia T. Priming by a novel universal influenza vaccine (Multimeric-001)-a gateway for improving immune response in the elderly population. Vaccine, 2014, vol. 32, no. 44, pp. 5816–5823. doi: 10.1016/j.vaccine.2014.08.031

3. Bates J.T., Honko A.N., Graff A.H., Kock N., Mizel S.B. Mucosal adjuvant activity of flagellin in aged mice. Mech. Ageing Dev., 2008, vol. 129, pp. 271–281. doi: 10.1016/j.mad.2008.01.009

4. Chen S., Zheng D., Li C., Zhang W., Xu W., Liu X., Fang F., Chen Z. Protection against multiple subtypes of influenza viruses by virus-like particle vaccines based on a hemagglutinin conserved epitope. Biomed. Res. Int., 2015: 901817. doi: 10.1155/2015/901817

5. Cuadros C., Lopez-Hernandez F.G., Dominguez A.L., McClelland M., Lustgarten J. Flagellin fusion proteins as adjuvants or vaccines induce specific immune responses. Infect. Immun., 2004, vol. 72, no. 5, pp. 2810–2816.

6. Cunningham A.F., Khan M., Ball J., Toellner K.M., Serre K., Mohr E. Responses to the soluble flagellar protein FliC are Th2, while those to FliC on Salmonella are Th1. Eur. J. Immunol., 2004, vol. 34, pp. 2986–2995.

7. De Filette M., Martens W., Roose K., Deroo T., Vervalle F., Bentahir M., Vandekerckhove J., Fiers W., Saelens X. An influenza A vaccine based on tetrameric ectodomain of matrix protein 2. J. Biol. Chem., 2008, vol. 283 (17), pp. 11382–11387. doi: 10.1074/jbc.M800650200

8. Delaney K.N., Phipps J.P., Johnson J.B., Mizel S.B. A reombinant flagellin-poxvirus fusion protein vaccine elicits complement-dependent protection against respiratory challenge with vaccinia virus in mice. Viral Immunol., 2010, vol. 23, pp. 201–210. doi: 10.1089/vim.2009.0107

9. Deng L., Ibañez L.I., Van den Bossche V., Roose K., Youssef S.A., de Bruin A., Fiers W., Saelens X. Protection against influenza A virus challenge with M2e-displaying filamentous Escherichia coli phages. PLoS One, 2015. doi: 10.1371/journal.pone.0126650

10. El Bakkouri K., Descamps F., De Filette M., Smet A., Festjens E., Birkett A. Universal vaccine based on ectodomain of matrix protein 2 of influenza A: Fc receptors and alveolar macrophages mediate protection. J. Immunol., 2011, vol. 186, pp. 1022–1031. doi: 10.4049/jimmunol.0902147

11. Eliasson D.G., Omokanye A., Schön K., Wenzel U.A., Bernasconi V., Bemark M., Kolpe A., El Bakkouri K., Ysenbaert T., Deng L., Fiers W., Saelens X., Lycke N. M2e tetramer-specific memory CD4 T cells are broadly protective against influenza infection. Mucosal Immunol., 2017, vol. 11, pp. 273–289. doi: 10.1038/mi.2017.14

12. Epstein S.L., Lo C.Y., Misplon J.A., Lawson C.M., Hendrickson B.A., Max E.E., Subbarao K. Mechanisms of heterosubtypic immunity to lethal influenza A virus infection in fully immunocompetent, T cell-depleted, beta2-microglobulin-deficient, and J chain-deficient mice. J. Immunol., 1997, vol. 158, no. 3, pp. 1222–1230.

13. Hazenbos W.L., Gessner J.E., Hofhuis F.M. Impaired IgG-dependent anaphylaxis and Arthus reaction in Fc gamma RIII (CD16) deficient mice. Immunity, 1996, vol. 5, pp. 181–188.

14. Jegerlehner A. Influenza A vaccine based on the extracellular domain of M2: weak protection mediated via antibody-dependent NK cell activity. J. Immunol., 2004, vol. 172, pp. 5598–5605.

15. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature, 1970, vol. 227, pp. 680–685.

16. McKinstry К.К., Strutt T.M., Kuang Yi, Brown D.M., Sell S., Dutton R.W., Swain S.L. Memory CD4+ T cells protect against influenza through multiple synergizing mechanisms. J. Clin. Invest., 2012, vol. 122, no. 8, pp. 2847–2856. doi: 10.1172/JCI63689

17. Mozdzanovska K., Zharikova D., Cudic M., Otvos L., Gerhard W. Roles of adjuvant and route of vaccination in antibody response and protection engendered by a synthetic matrix protein 2-based influenza A virus vaccine in the mouse. Virology J., 2007, vol. 4: 118.

18. Nimmerjahn F., Ravetch J.V. Divergent immunoglobulin G subclasses activity through selective Fc receptor binding. Science, 2005, vol. 310, pp. 1510–1512.

19. Scorza B.F., Tsvetnitsky V., Donnelly J.J. Universal influenza vaccines: Shifting to better vaccines. Vaccine, 2016, vol. 34, no. 26, pp. 2926–2933. doi: 10.1016/j.vaccine.2016.03.085

20. Strutt T.M., McKinstry K.K., Dibble J.P., Winchell C., Kuang Y., Curtis J.D., Huston G., Dutton R.W., Swain S.L. Memory CD4+ T cells induce innate responses independently of pathogen. Nat. Med., 2010, vol. 16, no. 5, pp. 558–564. doi: 10.1038/ nm.2142

21. Sun K., Ye J., Perez D.R., Metzger D.W. Seasonal FluMist vaccination induces cross-reactive T cell immunity against H1N1 (2009) influenza and secondary bacterial infections. J. Immunol., 2011, vol. 186, no. 2, pp. 987–993. doi: 10.4049/jimmunol.1002664

22. Swain S.L., McKinstry K.K., Strutt T.M. Expanding roles for CD4(+) T cells in immunity to viruses. Nat. Rev. Immunol., 2012, vol. 12, no. 2, pp. 136–148. doi: 10.1038/nri3152

23. Tsybalova L.M., Stepanova L.A., Shuklina M.A., Mardanova E.S., Kotlyarov R.Y., Potapchuk M.V., Petrov S.A., Blokhina E.A., Ravin N.V. Combination of M2e peptide with stalk HA epitopes of influenza A virus enhances protective properties of recombinant vaccine. PLoS One, 2018, vol. 13, no. 8: e0201429. doi: 10.1371/journal.pone.0201429

24. Zebedee S.L., Lamb R.A. Influenza A virus M2 protein: monoclonal antibody restriction of virus growth and detection of M2 in virions. J. Virol., 1988, vol. 62, no. 8, pp. 2762–2772.

25. Zens K.D., Farber D.L. Memory CD4 T cells in influenza. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2015, vol. 386, pp. 399–421. doi: 10.1007/82_2014_401

26. Zhong W., Reed C., Blair P.J., Katz J.M., Hancock K. Influenza Serology Working Group. Serum antibody response to matrix protein 2 following natural infection with 2009 pandemic influenza A(H1N1) virus in humans. J. Infect. Dis., 2014, vol. 209, no. 7, pp. 986–994. doi: 10.1093/infdis/jit811


Дополнительные файлы

1. метаданные
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (13KB)    
Метаданные
2. титульный лист
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (16KB)    
Метаданные
3. резюме
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (18KB)    
Метаданные
4. подписи авторов
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (815KB)    
Метаданные
5. литература
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (37KB)    
Метаданные
6. Рисунок -1
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (38KB)    
Метаданные
7. рисунок-3
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (212KB)    
Метаданные
8. Рисунок-4
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (175KB)    
Метаданные
9. Рисунок-5
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (32KB)    
Метаданные
10. Рисунок 2
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (587KB)    
Метаданные
11. подписи к рисункам
Тема
Тип Прочее
Скачать (24KB)    
Метаданные

Для цитирования:


Цыбалова Л.М., Степанова Л.А., Шуклина М.А., Коротков А.В., Зайцева М.В., Грищенко В.И., Котляров Р.Ю. Особенности иммунного ответа на гриппозную инфекцию у животных, вакцинированных универсальной вакциной. Инфекция и иммунитет. 2019;9(3-4):485-494. https://doi.org/10.15789/2220-7619-2019-3-4-485-494

For citation:


Tsybalova L.M., Stepanova L.A., Korotkov A.V., Shuklina M.A., Zaitseva M.V., Grishchenko V.I., Kotlyarov R.Y. Features of immune response against influenza infection in animals vaccinated with recombinant cross-protective vaccine. Russian Journal of Infection and Immunity. 2019;9(3-4):485-494. (In Russ.) https://doi.org/10.15789/2220-7619-2019-3-4-485-494

Просмотров: 48


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2220-7619 (Print)
ISSN 2313-7398 (Online)