FeLVинфекция: проблемы и перспективы вакцинопрофилактики и интерферонотерапии лейкоза кошек

Обзор посвящен оценке эффективности применения препаратов интерферона и индукторов его биосинтеза для лечения лейкоза кошек, а также анализу методических подходов для повышения эффективности методов интерферонотерапии. Лейкоз кошачьих — это системное злокачественное заболевание крови вирусной природы, заканчивающееся летальным исходом в сроки примерно до 3 лет после инфицирования. Этиологическим агентом, вызывающим это заболевание, является одноцепочечный РНК-содержащий ретровирус — Feline leukemia virus (FeLV). FeLV широко распространен в популяциях домашних кошек всех стран, а также нередко выявляется и в крови диких кошек, в том числе — представителей редких и исчезающих видов семейства кошачьих. В некоторых регионах распространенность FeLV может быть значительной не только среди домашних кошек, но и среди диких. В настоящее время существует несколько коммерчески доступных вакцинных препаратов для защиты кошек от FeLV-инфекции: например, инактивированные цельновирионные вакцины типа Nobivac Feline 2-FeLV с адъювантом, двухадъювантная субъединичная вакцина на основе белковых антигенов возбудителя и безадъювантная векторная ДНК-вакцина. Однако ни одна из существующих вакцин не обеспечивает надежную защиту от этого вируса. Кроме того, вакцинация кошек против FeLV нередко сопряжена с развитием разнообразных осложнений воспалительного, аллергического характера, шоковых реакций и даже таких крайне серьезных побочных эффектов, как развитие вакцин-ассоциированной саркомы в месте инъекции, что некоторые авторы связывают с применением адъювантов типа солей алюминия и др. В данном обзоре представлена краткая характеристика вируса FeLV, обсуждаются элементы патогенеза ассоциированных с FeLV-инфекцией патологических состояний, а также современные технологии профилактики и лечения лейкоза кошек. Дается оценка истории и современного состояния интерферонотерапии FeLV-инфекции и связанных с ней неопластических процессов у домашних кошек и некоторых диких видов семейства кошачьих. Рассматриваются возможные мероприятия, направленные на повышение эффективности интерферонотерапии лейкоза кошек на основе применения новых препаратов рекомбинантного интерферона различных типов и подтипов, а также индукторов интерферона. В заключение отмечается, что еще одним интересным и потенциально очень перспективным вариантом при определении стратегии биотерапии, связанной с модуляцией системы IFN в организме животных, пораженных FeLV-инфекцией, является применение индукторов образования эндогенного IFN.

1. Abraham S., Choi J.G., Ortega N.M., Zhang J., Shankar P., Swamy N.M. Gene therapy with plasmids encoding IFN-β or IFN-α14 confers long-term resistance to HIV-1 in humanized mice. Oncotarget., 2016, vol. 7, pp. 78412–78420. doi: 10.18632/oncotarget.12512

2. Baird J.R., Feng Z., Xiao H.D., Friedman D., Cottam B., Fox B.A., Kramer G., Leidner R.S., Bell R.B., Young K.H., Crittenden M.R., Gough M.J. STING expression and response to treatment with STING ligands in premalignant and malignant disease. PLoS One, 2018, vol. 13, no. 2: e0192988. doi: 10.1371/journal.pone.0187532

3. Baldwin S.L., Powel T.D., Sellins K.S., Radecki S.V., Cohen J.J., Milhausen M. The biological effects of five feline IFN-α subtypes. Vet. Immunol. Immunopathol., 2004, vol. 99, pp. 153–167. doi: 10.1016/j.vetimm.2004.01.012

4. Boesch A., Cattori V., Riond B., Willi B., Meli M.L., Rentsch K.R., Hosie M.J., Hofmann-Lehmann R., Lutz H. Evaluation of the effect of short-term treatment with the integrase inhibitor raltegravir (Isentress™) on the course of progressive feline leukemia virus infection. Vet. Microbiol., 2015, vol. 175, pp. 167–178. doi: 10.1016/j.vetmic.2014.10.031

5. Brosh R., Rotter V. When mutants gain new powers: news from the mutant p53 field. Nat. Rev. Cancer., 2009, vol. 9, pp. 701–713. doi: 10.1038/nrc2693

6. Cardellino U., Ciribilli Y., Andreotti V., Modesto P., Menichini P., Fronza G., Pellegrino C., Inga A. Transcriptional properties of feline p53 and its tumour-associated mutants: a yeast-based approach. Mutagenesis, 2007, vol. 22, pp. 417–423. doi: 10.1093/mutage/gem038

7. Cummins J.M., Tompkins M.B., Olsen R., Tompkins W.A., Lewis M.G. Oral use of human alpha interferon in cats. J. Biol. Response Mod., 1988, vol. 7, pp. 513–523.

8. De Mari K., Maynard L., Sanquer A., Lebreux B., Eun H.M. Therapeutic effects of recombinant feline interferon-omega on feline leukemia virus (FeLV)-infected and FeLV/feline immunodeficiency virus (FIV)-coinfected symptomatic cats. Vet. Intern. Med., 2004, vol. 18, pp. 477–482. doi: 10.1111/j.1939-1676.2004.tb02570.x

9. De Noronha F., Grant C.K., Lutz H., Keyes A., Rouston W. Circulating levels of feline leukemia and sarcoma viruses and fibrosarcoma regression in persistently viremic cats. Cancer Res., 1983, vol. 43, pp. 1663–1668.

10. Fiorito F., Cantiello A., Granato G.E., Navas L., Diffidenti C., De Martino L., Maharajan V., Olivieri F., Pagnini U., Iovane G. Clinical improvement in feline herpesvirus 1 infected cats by oral low dose of interleukin-12 plus interferon-gamma. Comp. Immunol. Microbiol. Infect. Dis., 2016, vol. 48, pp. 41–47. doi: 10.1016/j.cimid.2016.07.006

11. Garcia-Diaz A., Shin D.S., Moreno B.H., Saco J., Escuin-Ordinas H., Rodriguez G.A., Zaretsky J.M., Sun L., Hugo W., Wang X., Parisi G., Saus C.P., Torrejon D.Y., Graeber T.G., Comin-Anduix B., Hu-Lieskovan S., Damoiseaux R., Lo R.S., Ribas A. Interferon receptor signaling pathways regulating PD-L1 and PD-L2 expression. J. Proteome Res., 2020, vol. 19, no. 11, pp. 4393–4397. doi: 10.1016/j.celrep.2017.04.031

12. Gil S., Leal R.O., McGahie D., Sepúlveda N., Duarte A., Niza M.M.R.E., Tavares L. Oral recombinant feline interferon-omega as an alternative immune modulation therapy in FIV positive cats: clinical and laboratory evaluation. Res. Vet. Sci., 2014, vol. 96, pp. 79–85. doi: 10.1016/j.rvsc.2013.11.007

13. Grant C.K., De Noronha F., Tusch C., Michalek M.T., McLane M.F. Protection of cats against progressive firbrosarcoma and persistent leukemia virus infection by vaccination with feline leukemia cells. J. Natl. Cancer Inst., 1980, vol. 65, pp. 1285–1292. doi: 10.1093/jnci/65.6.1285

14. Hartmann K. Feline leukemia virus infection. In: Infectious Diseases of the Dog and Cat, 4th ed. St. Louis, MO: Saunders/ Elsevier, 2012, pp. 67–75.

15. Hartmann K. Efficacy of antiviral chemotherapy for retrovirus-infected cats. What does the current literature tell us? J. Fel. Med. Surg., 2015, vol. 17, pp. 925–939. doi: 10.1177/1098612X15610676

16. Hardy W.D., McClelland A.J. Feline leukemia virus: its related diseases and control. Vet. Clin. North Am., 1977, vol. 7, pp. 93–103.

17. Helfer-Hungerbuehlera A.K., Widmera S., Kesslera Y., Rionda B., Borettib F.S., Grestc P., Lutza H., Hofmann-Lehmanna R. Long-term follow up of feline leukemia virus infection and characterization of viral RNA loads using molecular methods in tissues of cats with different infection outcomes. Virus Res., 2015, vol. 197, pp. 137–150. doi: 10.1016/j.virusres.2014.12.025

18. Ishiguro H., Kimura M., Takahashi H., Tanaka T., Mizoguchi K., Takeyama H. GADD45A expression is correlated with patient prognosis in esophageal cancer. Oncol. Lett., 2016, vol. 11, pp. 277–282. doi: 10.3892/ol.2015.3882

19. Hoffman B., Liebermann D.A. Gadd45 in modulation of solid tumors and leukemia. Adv. Exp. Med. Biol., 2013, vol. 793, pp. 21– 33. doi: 10.1007/978-1-4614-8289-5_2

20. Huang W.S., Kuo Y.H., Kuo H.C., Hsieh M.C., Huang C.Y., Lee K.C., Lee K.F., Shen C.H., Tung S.Y., Teng C.C. CIL-102- induced cell cycle arrest and apoptosis in colorectal cancer cells via upregulation of p21 and GADD45. PLoS One, vol. 12, no. 1: e0168989. doi: 10.1371/journal.pone.0168989

21. Jarrett O. Pathogenicity of feline leukemia virus is commonly associated with variant viruses. Leukemia, 1992, vol. 6, no. 3, pp. 153–154. doi: 10.1056/NEJMoa2001017

22. Jas D., Soyer C., De Fornel-Thibaud P., Oberli F., Vernes D., Guigal P.M., Poulet H., Devauchelle P. Adjuvant immunotherapy of feline injection-site sarcomas with the recombinant canarypox virus expressing feline interleukine-2 evaluated in a controlled monocentric clinical trial when used in association with surgery and brachytherapy. Trials Vaccinol., 2015, vol. 4, pp. 1–8. doi: 10.1016/j.trivac.2014.11.001

23. Kaushiki M., Sha X., Bhatia R., Hoffman B., Liebermann D. Loss of stress sensor GADD45a accelerates BCR-ABL-driven leukemogenesis. Blood, 2011, vol. 118, no. 21: 1668. doi: 10.1182/blood.V118.21.1668.1668

24. Kelm N.E., Zhu Z., Ding V.A., Xiao H., Wakefield M.R., Bai Q., Fang Y. The role of IL-29 in immunity and cancer. Crit. Rev. Oncol. Hematol., 2016, vol. 106, pp. 91–98. doi: 10.1016/j.critrevonc.2016.08.002

25. Klotz D., Baumgärtner W., Gerhauser I. Type I interferons in the pathogenesis and treatment of canine diseases (Review). Vet. Immunol. Immunopathol., 2017, vol. 191, pp. 80–93. doi: 10.1016/j.vetimm.2017.08.006

26. Kociba G.J., Garg R.C., Khan K.N.M., Reiter J.A., Chatfield R.C. Effects of orally administered interferon-α on the pathogenesis of feline leukaemia virus-induced erythroid aplasia. Comp. Haematol. Intern., 1995, vol. 5, pp. 79–83. doi: 10.1007/BF00638923

27. Koníková E., Kusenda J. Altered expression of p53 and MDM2 proteins in hematological malignancies. Neoplasma, 2003, vol. 50, pp. 31–40.

28. Lasfa A., Zloza A., Cohen-Solal K.A. IFN-lambda therapy: current status and future perspectives. Drug Discov. Today, 2016, vol. 21, pp. 167–171. doi: 10.1016/j.drudis.2015.10.021

29. Lazear H.M., Nice T.J., Diamond S. Interferon-λ: immune functions at barrier surfaces and beyond. Immun. Rev., 2015, vol. 43, pp. 15–28. doi: 10.1016/j.immuni.2015.07.001

30. Leal R.O., Gil S., Brito M.T., McGahie D., Niza M.M., Tavares L. The use of oral recombinant feline interferon omega in two cats with type II diabetes mellitus and concurrent feline chronic gingivostomatitis syndrome. Ir. Vet J., 2013, vol. 66, no. 1: 19. doi: 10.1186/2046-0481-66-19

31. Li S.F., Zhao F.R., Shao J.J., Xie Y.L., Chang H.Y., Zhang Y.G. Interferon-omega: current status in clinical applications (Review). Int. Immunopharmacol., 2017, vol. 52, pp. 253–260. doi: 10.1016/j.intimp.2017.08.028

32. Li Q., Kawamura K.G., FumiIwata M., Numasaki M., Suzuki N., Shimada H., Tagawa M. Interferon-λ induces G1 phase arrest or apoptosis in oesophageal carcinoma cells and produces anti-tumour effects in combination with anti-cancer agents. Eur. J. Cancer., 2010, vol. 46, pp. 180–190. doi: 10.1016/j.ejca.2009.10.002

33. Louwerens M., London C.A., Pedersen N.C., Lyons L.A. Feline lymphoma in the post-feline leukemia virus era. J. Vet. Intern. Med., 2005, vol. 19, pp. 329–335. doi: 10.1111/j.1939-1676.2005.tb02703.x

34. Magimaidas A., Madireddi P., Maifrede S., Mukherjee K., Hoffman B., Liebermann D.A. Gadd45b deficiency promotes premature senescence and skin aging. Oncotarget, 2016, vol. 7, pp. 26935–26948. doi: 10.18632/oncotarget.8854

35. McCarty J.M., Grant C.K. Feline cytotoxic immune mechanisms against virus-associated leukemia and fibrosarcom. Cel. Immunol., 1983, vol. 81, pp. 157–168. doi: 10.1016/0008-8749(83)90221-6

36. Mentlik J.A., Cohen A.D., Campbell K.S. Combination immune therapies to enhance anti-tumor responses by NK cells. Front. Immunol., 2013, vol. 4: 481. doi: 10.3389/fimmu.2013.00481

37. Mocellin S., Lens M.B., Pasquali S., Pilati P., Chiarion S.V. Interferon alpha for the adjuvant treatment of cutaneous melanoma. Cochrane Database Syst. Rev., 2013, vol. 18, no. 6: CD008955. doi: 10.1002/14651858.CD008955.pub2

38. Moore G.E., DeSantis-Kerr A.C., Guptill L.F., Glickman N.W., Lewis H.B., Glickman L.T. Adverse events after vaccine administration in cats: 2,560 cases (2002–2005). J. Am. Vet. Med. Assoc., 2007, vol. 231, pp. 94–100. doi: 10.2460/javma.231.1.94

39. Namikawa K., Tsutsumida A., Mizutani T., Tsuchida T., Yamazaki N. Randomized phase III trial of adjuvant therapy with locoregional interferon beta versus surgery alone in stage II/III cutaneous melanoma. Japan Clinical Oncology Group Study (JCOG1309, J-FERON). Jpn. J. Clin. Oncol., 2017, vol. 47, pp. 664–667. doi: 10.1093/jjco/hyx063

40. Oikawa T., Okuda M., Kaneko N., Watanabe M., Hiraoka H., Itamoto K., Nakaichi M., Mizuno T., Inokuma H. Cloning of the feline GADD45 cDNA and analysis of its mutation in feline lymphoma cell lines. J. Vet. Med. Sci., 2006, vol. 68, pp. 297–301. doi: 10.1292/jvms.68.297

41. Okuda M., Umeda A., Sakai T., Ohashi T., Momoi Y., Youn H.Y., Watari T., Goitsuka R., Tsujimoto H., Hasegawa A. Cloning of feline p53 tumor-suppressor gene and its aberration in hematopoietic tumors. Int. J. Cancer, 1994, vol. 58, pp. 602–607. doi: 10.1002/ijc.2910580425

42. Oren M., Rotter V. Mutant p53 gain-of-function in cancer. Cold Spring Harbor Perspect. Biol., 2010, vol. 2, no. 2: a001107 doi: 10.1093/jmcb/mjaa040

43. Osterhaus A., Weijer K., Uytdehaag F., Knell P., Jarrett O., Akerblom L., Morein B. Serological responses in cats vaccinated with FeLV ISCOM and an inactivated FeLV vaccine. Vaccine, 1989, vol. 7, pp. 137–141. doi: 10.1016/0264-410X(89)90053-4

44. Patel M., Carritt K., Lane J., Jayappa H., Stahl M., Bourgeoisb M. Comparative Efficacy of feline leukemia virus (FeLV) inactivated whole-virus vaccine and canarypox virus-vectored vaccine during virulent FeLV challenge and immunosuppression. Clin. Vaccine Immunol., 2015, vol. 22, pp. 798–805. doi: 10.1128/CVI.00034-15

45. Peller S., Rotter V. TP53 in hematological cancer: low incidence of mutations with significant clinical relevance. Human Mutation, 2003, vol. 21, pp. 277–284. doi: 10.1002/humu.10190

46. Poulet H., Brunet S., Boularand C., Guiot A.L., Leroy V., Tartaglia J., Minke J., Audonnet J.C., Desmettre P. Efficacy of a canarypox virus-vectored vaccine against feline leukaemia. Vet. Rec., 2003, vol. 153, pp. 141–145. doi: 10.1136/vr.153.5.141

47. Regan D., Dow S. Manipulation of innate immunity for cancer therapy in dogs. Vet. Sci., 2015, vol. 2, pp. 423–439. doi: 10.3390/vetsci2040423

48. Richards J., Elston T., Ford R., Gaskell R., Hartmann K., Hurley K., Lappin M., Levy J., Rodan I., Scherk M., Schultz R., Sparkes A. The 2006 American Association of Feline Practitioners Feline Vaccine advisory panel report. J. Am. Vet. Med. Assoc., 2006, vol. 229, pp. 1405–1441. doi: 10.2460/javma.229.9.1405

49. Robert-Tissot C., Rüegger V.L., Cattori V., Meli M.L., Riond B., Gomes-Keller M.A., Vögtlin A., Wittig B., Juhls C, HofmannLehmann R, Lutz H. The innate antiviral immune system of the cat: molecular tools for the measurement of its state of activation. Vet. Immunol. Immunopathol., 2011, vol. 143, pp. 269–281. doi: 10.1016/j.vetimm.2011.06.005

50. Raymond D.P., Dickensheets H., O'Brien T.R. Interferon-lambda and therapy for chronic hepatitis C virus infection. Trends Immunol., 2011, vol. 32, pp. 443–450. doi: 10.1016/j.it.2011.07.002

51. Rovnak J., Quackenbush S.L. Walleye dermal sarcoma virus: molecular biology and oncogenesis. Viruses, 2010, vol. 2, pp. 1984– 1999. doi: 10.3390/v2091984

52. Sellmann L., Carpinteiro A., Nückel H., Scholtysik R., Siemer D., Klein-Hipass L., Kube D., Dürig J., Dührsen U., Stanelle J., Küppers R. p53 protein expression in chronic lymphocytic leukemia. Leuk. Lymphoma, 2012, vol. 53, pp. 1282–1288. doi: 10.3109/10428194.2011.654115

53. Shin D.L., Hatesuer B., Bergmann S., Nedelko T., Schughart K. Protection from severe influenza virus infections in mice carrying the Mx1 influenza virus resistance gene strongly depends on genetic background. J. Virol., 2015, vol. 89, pp. 9998–10009. doi: 10.1128/JVI.01305-15

54. Staeheli P., Grob R., Meier E., Sutcliffe J.G., Haller O. Influenza virus-susceptible mice carry Mx genes with a large deletion or a nonsense mutation. Mol. Cell. Biol., 1988, vol. 8, pp. 4518–4523. doi: 10.1128/MCB.8.10.4518

55. Stuetzer B., Brunner K., Lutz H., Hartmann K. A trial with 3′-azido-2′,3′-dideoxythymidine and human interferon-α in cats naturally infected with feline leukaemia virus. J. Feline. Med. Surg., 2013, vol. 15, pp. 667–671. doi: 10.1177/1098612X12473468

56. Tamura R.E., de Vasconcellos J.F., Sarkar D., Libermann T.A., Fisher P.B., Zerbini L.F. GADD45 proteins: central players in tumorigenesis. Curr. Mol. Med., 2012, vol. 12, pp. 634–651. doi: 10.2174/156652412800619978

57. Tezuka Y., Endo S., Matsui A., Sato A., Saito K., Semba K., Takahashi M., Murakami T. Potential anti-tumor effect of IFN-λ2 (IL-28A) against human lung cancer cells. Lung Cancer, 2012, vol. 78, pp. 185–192. doi: 10.1016/j.lungcan.2012.09.005

58. Wardley R.C., Berlinski P.J., Thomsen D.R., Meyer A.L., Post L.E. The use of feline herpesvirus and baculovirus as vaccine vectors for the gag and env genes of feline leukaemia virus. J. Gen. Virol., 1992, vol. 73, pp. 1811–1818. doi: 10.1099/0022-1317-73-7-1811

59. Zhang L., Yang Z., Ma A., Qu Y., Xia S., Xu D., Ge C., Qiu B., Xia Q., Li J., Liu Y. Growth arrest and DNA damage 45G downregulation contributes to Janus kinase/signal transducer and activator of transcription 3 activation and cellular senescence evasion in hepatocellular carcinoma. Hepatology, 2014, vol. 59, pp. 178–189. doi: 10.1002/hep.26628

60. Zhao H., Ma J., Wang Y., Liu J., Shao Y., Li J., Jiang G. Molecular cloning and functional characterization of eleven subtypes of interferon-α in Amur tigers (Panthera tigris altaica). Dev. Comp. Immunol. 2017, vol. 77, pp. 46–55. doi: 10.1016/j.dci. 2017.07.017Get rights and content

61. Zorka M., Bajić V., Živković L., Kasapović J., Andjelković U., Spremo-Potparević B. Identification of p53 and its isoforms in human breast carcinoma cells. Sci. World J., 2014, vol. 2014: 618698. doi: 10.1155/2014/618698